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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.5.2010.tde-04112010-171645
Document
Auteur
Nom complet
Karim Yaqub Ibrahim
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2010
Directeur
Jury
Segurado, Aluisio Augusto Cotrim (Président)
Diaz, Ricardo Sobhie
Sabino, Ester Cerdeira
Sartori, Ana Marli Christovam
Sprinz, Eduardo
Titre en portugais
Escape transitório da viremia plasmática de HIV-1 e falência virológica em indivíduos sob terapêutica anti-retroviral: incidência e fatores associados
Mots-clés en portugais
Carga viral
Dosagem/análises
HIV-1
Incidência
Mutações
Reação em cadeia de polimerase via transcriptase reversa
Terapia antiretroviral
Viremia intermitente
Resumé en portugais
INTRODUÇÃO: Pacientes em terapia anti-retroviral podem apresentar escapes transitórios de viremia plasmática (blip), porém os preditores desse evento e seu impacto sobre a incidência de falência virológica são ainda controversos na literatura. Neste estudo de coorte estimou-se a incidência de blip e de falência virológica e investigaram-se possíveis preditores de tais desfechos. Blip foi definido como carga viral superior a 50 cópias/mL com subseqüente supressão da viremia plasmática e falência virológica como duas medidas consecutivas de carga viral plasmática superiores a 50 cópias/mL. Adicionalmente, pesquisou-se, por ocasião desses eventos, a presença de mutações genotípicas de HIV capazes de conferir resistência aos anti-retrovirais e as concentrações plasmáticas de inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa e inibidores da protease, comparando-as com o relato dos participantes sobre adesão à medicação. MÉTODOS: 350 participantes infectados pelo HIV (250 homens e 100 mulheres) foram selecionados no Serviço de Extensão ao Atendimento de Pacientes com HIV/Aids Casa da Aids do Hospital das Clínicas da FMUSP, São Paulo, Brasil. Na admissão ao estudo e trimestralmente, ao longo de 78 semanas, foram coletadas informações sobre dados sóciodemográficos, forma presumida de aquisição do vírus, uso de e adesão a medicações anti-retrovirais, ocorrência de outras comorbidades, bem como uso de álcool e de drogas ilícitas. Investigaram-se fatores potencialmente associados à incidência dos desfechos de interesse, tais como ocorrência de outras doenças, exposição a imunizações e falha na adesão a práticas de sexo mais seguro. Amostras de sangue periférico foram coletadas a cada visita para determinação de carga viral plasmática por RT-PCR ultrassensível, e contagem de linfócitos T CD4+ por citometria de fluxo. Nos indivíduos que apresentaram os desfechos de interesse do estudo, procedeu-se ao seqüenciamento dos genes da transcriptase reversa e da protease de HIV e à dosagem plasmática dos anti-retrovirais por método de Cromatografia Líquida de Alta Performance. As incidências de blip e falência virológica foram estimadas e os fatores associados a ambos investigados em modelo de regressão logística múltipla. RESULTADOS: As incidências de blip e falência virológica foram 9,4 e 4,2/100 pessoas-ano, respectivamente. Três indivíduos apresentaram falência virológica precedidos por blip. À análise multivariada, a não adesão às praticas de sexo mais seguro no mês precedente se mostrou independentemente associada à ocorrência de blip (OR 24,64, IC 95% 4,40 137,88, p<0,001) e de falência virológica (OR 24,69, IC 95% 4,20 145,18, p<0,001). Adicionalmente, observou-se que a exposição prévia a maior número de esquemas anti-retrovirais foi preditora dos eventos blip (OR 1,82, IC 95% 1,41 2,36, p<0,001) e falência virológica (OR 1,67, IC 95% 1,19 2,35, p=0,003). A ocorrência de blip não se associou ao desenvolvimento posterior de falência virológica. Um maior número de mutações conferidoras de resistência medicamentosa foi identificado no momento de falência virológica, quando comparado ao momento de blip, com predomínio de mutações no gene da transcriptase reversa, refletindo o maior uso desses fármacos. Das 122 concentrações plasmáticas de anti-retrovirais analisadas em 120 amostras, 84 estavam em níveis terapêuticos adequados. Porém, tais resultados apresentaram apenas 69% de concordância com a adesão auto-referida à medicação. Este estudo mostra que apresentar blip em uma medida isolada pode ser um evento benigno; por outro lado, falência virológica pode ser conseqüente a acúmulo de mutações conferidoras de resistência a pelo menos um dos anti-retrovirais em uso, podendo comprometer a eficácia do esquema terapêutico utilizado. Ambos os desfechos mostraram-se mais incidentes na população multiexperimentada à terapêutica, que, portanto, merece atenção particular. Uma importante contribuição deste estudo foi a avaliação da dosagem plasmática dos antiretrovirais, método simples e de baixo custo, que, implantado na rotina laboratorial, pode contribuir para o monitoramento da adesão aos antiretrovirais e reduzir a demanda por testes genotípicos
Titre en anglais
Intermittent HIV-1 viremia (blips) and virologic failure in patients under antiretroviral therapy: incidence and associated factors
Mots-clés en anglais
Antiretroviral therapy
Dosage/Analysis
HIV viral load
HIV-1
Incidence
Intermittent viraemia
Mutations
Reverse transcriptase-polymerase chain reaction
Resumé en anglais
BACKGROUND: HIV-1-infected patients under antiretroviral therapy may present intermittent viremia (blip); however, predictors of this outcome and its influence on the incidence of virologic failure remain controversial in the literature. The aim of this study is to estimate the incidence of blip and virologic failure in a cohort of patients under stable antiretroviral therapy and to investigate their associated factors. Blip was defined as a plasma HIVRNA load above 50 copies/mL followed by a subsequent value below 50 copies/mL. Virologic failure was defined as two consecutives measures of viral load above 50 copies/mL. Moreover, at time of occurrence of these outcomes, HIV genotyping assays were performed in search of drug resistance-associated mutations, and plasma concentrations of nonnucleoside reverse transcriptase and protease inhibitors assessed and compared with self-reported adhrence to therapy. METHODS: 350 subjects (250 male and 100 female) were enrolled at the HIV Clinic, School of Medicine, University of São Paulo, Brazil and followed for 78 weeks. At baseline and in 3-month interval follow-up visits we collected sociodemographic data and information on presumed mode of HIV acquisition, use of and adherence to antiretrovirals, comorbidities and use of alcohol and illicit drugs. Additionally, patients were questioned about potential predictors of the outcomes, including occurrence of other diseases, immunizations and risky sexual behavior. Blood samples were drawn for assessment of HIV plasma viral loads, using ultrasensitive RT-PCR, and T CD4+ cell counts by flow cytometry. Individuals who presented blip and/or virologic failure were submitted to HIV genotyping assays and assessment of antiretroviral plasma concentrations by high-performance liquid chromatography. Incidences of blip and virological failure were estimated and associated factors investigated, using a multiple logistic regression model. RESULTS: The incidence of blip and of virologic failure were 9.4/100 and 4.2/100 person-years, respectively. Three individuals presented virologic failure after blip episodes. On multivariate analysis, non-adherence to safer sex measures in the previous month was shown independently associated with the occurrence of blip (OR 24.64, 95%CI 4.40 137.88, p<0.001) and virologic failure (OR 24.69, 95%CI 4.20 145.18, p<0.001). In addition, history of multiple exposures to antiretroviral regimens was also a predictor of blip (OR 1.82, 95%CI 1.41 2.36, p<0.001) and virologic failure (OR 1.67, 95%CI 1.19 2.35, p<0.001). Blips were not predictive of virologic failure. A larger number of HIV mutations were identified at time of virologic failure, as compared to blip episodes, with mutations detected predominantly in the reverse transcriptase (RT) gene, probably due to larger exposure to RT inhibitors. Eighty-four out of 122 assessments of antiretroviral plasma concentrations analyzed in 120 samples resulted in the therapeutic range. However, these results were concordant with self-reported adherence to therapy in 69% of cases only. This study shows that a single blip episode may be considered benign, whereas virologic failure could result from accumulation of HIV drug resistance-associated mutations that may impair the efficacy of therapy. Both study outcomes occurred more frequently among patients with larger exposure to antiretrovirals, and therefore they should be monitored in this regard. An important contribution of this study concerns the assessment of antiretroviral plasma concentrations, a simple and low cost laboratory tool. Incorporated routinely in patient follow-up, it would help monitoring adherence to therapy and reduce the need for HIV genotyping assays
 
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Date de Publication
2010-11-08
 
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