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Master's Dissertation
DOI
Document
Author
Full name
Ingrid Quevedo Wanichi
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2019
Supervisor
Committee
Fragoso, Maria Candida Barisson Villares (President)
Brito, Vinicius Nahime de
Soares, Iberê Cauduro
Abucham Filho, Júlio Zaki
Title in Portuguese
Características dos pacientes com doença de Cushing devido ao micro e ao macrocorticotropinomas associados ou não à mutação do USP8 : revisão retrospectiva da literatura
Keywords in Portuguese
Gene USP8
Hipercortisolismo
Hipersecreção hipofisária de ACTH
Hormônio adrenocorticotrópico
Macroadenoma
Microadenoma
Mutação com ganho de função
Síndrome de Cushing
Abstract in Portuguese
Objetivo: A doença de Cushing (DC) é uma condição clínica grave geralmente causada por um microcorticotropinoma (MIC) e 7-20% desses pacientes apresentam um macrocorticotropinoma produtor de ACTH (MAC). Recentemente, mutações somáticas no gene USP8 foram identificadas como uma importante causa genética de DC devido a adenomas hipofisários secretores de ACTH (23% - 62%). Poucas séries relataram a distribuição entre MIC e MAC relacionada à mutação USP8 e à correlação genótipo-fenótipo. Nosso objetivo foi avaliar as mutações USP8 em uma coorte de MIC-MAC a partir do único centro terciário. Métodos: DNA-tumor-tecido foi sequenciado (16 MICs e 33 MACs). Dados clínicos, bioquímicos, de imagem e remissão / recorrência foram avaliados. Analisamos sistematicamente 8 séries publicadas. Resultados: Foram identificadas quatro variantes alélicas patogênicas da USP8 previamente descritas em 13 dos 49 corticotrofinomas (26,5%). Oito foram (61,5%) detectados em MACs. As concentrações do cortisol urinário de pacientes com mutação USP8 foram menores do que os do grupo selvagem (p <= 0,012). A frequência de mutações USP8 entre as séries foi de cerca de 30%, com maior prevalência em pacientes do sexo feminino (p < 0,0001). Nenhum consenso significativo foi identificado entre tipo selvagem e mutação da USP8 em relação aos níveis hormonais; tamanho do tumor e remissão / recorrência entre todas as séries. Conclusão: Nossos dados, bem como a revisão retrospectiva sobre DC associada ou não a mutação em USP8, nos mostram um achado heterogêneo entre as séries publicadas, com várias desvantagens devido à falta de um protocolo sistemático para avaliar esses pacientes. Em conclusão, mais estudos prospectivos multicêntricos em uma força-tarefa trarão informações consistentes sobre a influência da principal causa genética da doença de Cushing, o gene USP8, em relação à apresentação clínico-radiológica e às taxas de remissão / recorrência
Title in English
Characteristics of patients with Cushing's disease due to micro and macrocorticotropinomas associated or not with USP8-mutation: a retrospective review of the literature
Keywords in English
Adrenocorticotropic Hormone
Cushing Syndrome
Gain of Function Mutation
Gene USP8
Hypercortisolism
Macroadenoma
Microadenoma
Pituitary ACTH Hypersecretion
Abstract in English
Objective: Cushing's disease (CD) is a severe clinical condition generally caused by a microcorticotropinomas (MIC) and 7-20% of these patients present an ACTH-producing macrocorticotropinomas (MAC). Recently, somatic mutations in USP8 gene, were identified as a major genetic cause of CD due to ACTH-secreting pituitary adenomas (23% - 62%). Few series reported the distribution between MIC and MAC related to USP8-mutated and to genotype-phenotype correlation. We aimed to evaluate USP8-mutations in a cohort of MIC-MAC from the unique tertiary center. Methods: DNA-tumor- tissue was sequenced (16 MICs and 33 MACs). Clinical, biochemical, imaging data and remission/recurrence rates were evaluated. We systematically analyzed 8 published series. Results: We identified four USP8pathogenic allelic variants previously described in 13 out of 49 corticotrophinomas (26.5%). Eight were (61.5%) detected in MACs. Urinary cortisol levels of patients with USP8-mutated were lower than wild-type group (p <= 0.012). The frequency of USP8-mutated among the series was around 30% with higher prevalence in female patients (p < 0.0001). No significant consensus was identified between wild-type and USP8-mutated regarding hormonal levels; tumor size and remission/recurrence among all series. Conclusion: Our data as well as the retrospective review about CD associated or not with USP8-mutated show us a heterogeneous finding among the published series with several drawbacks due to lack of a systematic protocol to evaluate these patients. In conclusion, further multicenter prospective studies in a task-force will bring consistent information about the influence of the major genetic cause of Cushing's disease, USP8 gene, regarding clinical-radiological presentation and remission/recurrence rates
 
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Publishing Date
2019-11-18
 
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