Introdução: A haploinsuficiência do SHOX é a principal causa de baixa estatura monogênica. Alterações em heterozigose nesse gene são responsáveis por 2-10% dos casos de baixa estatura isolada e 70-90% dos casos de Discondrosteose de Léri-Weill. Além disso, alterações no gene SHOX contribuem para a baixa estatura e alterações esqueléticas encontradas na Síndrome de Turner (ST). O fenótipo associado a haploinsuficiência do SHOX é caracterizado por uma ampla variabilidade fenotípica entre os indivíduos. Outro ponto é que na literatura existem poucos estudos comparando a altura adulta de paciente tratados com hormônio de crescimento (GH) com um grupo não tratado tanto na haploinsuficiência do SHOX isolada como na ST. Objetivos: Avaliar o impacto de variantes genéticas na determinação do fenotípica em indivíduos com deficiência do SHOX e analisar a efetividade do tratamento com GH na melhora da altura adulta na haploinsuficiência do SHOX e na ST. Métodos: O estudo foi dividido em 3 partes: 1a parte - para a avaliação de variantes genéticas foram selecionados 98 indivíduos de 48 famílias com haploinsuficiência do SHOX para estudo através de um painel customizado projetado para capturar toda a região genômica do SHOX e 114 outros genes que modulam o crescimento e/ou ação do SHOX. 2ª Parte - para análise da altura adulta na haploinsuficiência do SHOX, quarenta e sete pacientes foram incluídos em um estudo retrospectivo longitudinal onde um grupo não tratado foi comparado com um grupo tratado com GH. A altura adulta foi alcançada em 13 indivíduos não tratados e 18 tratados com GH. 3ª Parte - para análise da altura adulta na ST, foram incluídos 131 pacientes não tratados e 168 tratados com GH em um estudo retrospectivo. Resultados: 1ª parte - na análise das variantes genéticas, encontramos oito variantes em heterozigose em 11 indivíduos de nove famílias em genes com potencial papel de modificadores genéticos. Foram encontradas variante provavelmente patogênica nos genes CYP26C1, PTHLH e ACAN, e variantes de significância incerta nos genes NPR2, RUNX2 e TP53 em indivíduos com o fenótipo mais grave das famílias com haploinsuficiência do SHOX. Famílias com alteração restrita à região regulatória do SHOX tiveram maior prevalência de uma segunda variante provável patogênica (27%) do que famílias com alteração comprometendo a região codificadora do SHOX (2,9%, p = 0,04). 2ª Parte - na avaliação da altura adulta nos indivíduos com haploinsuficiência do SHOX, o grupo não- tratado teve piora do desvio-padrão (DP) da altura durante o seguimento até atingir altura adulta (-0,8 [-1,1;0,4]), com aumento na prevalência de baixa estatura de 31% para 77%. Por outro lado, o grupo tratado com GH teve uma melhora no DP da altura desde o início do tratamento até a altura adulta (0,6 [0,2; 0,6]; p < 0,001), atingindo altura adulta 1 DP (6,3 cm) maior que os não tratados. Quanto ao uso de análogos de hormônio liberador de gonadotrofina (aGnRH), os subgrupos (GH sozinho ou mais aGnRH) atingiram altura adulta semelhante, apesar da maior prevalência de paciente púberes e pior previsão de altura adulta no início do tratamento com GH no grupo que usou terapia combinada. 3ª Parte - nos pacientes com ST, no final do seguimento, o grupo tratado com GH era 6,2 cm mais alto que o grupo não tratado (altura adulta = 149 cm vs. 142,8 cm, p < 0,001). Conclusão: Variantes em genes relacionados à placa de crescimento têm um potencial papel como modificadores genéticos do fenótipo em indivíduos com haploinsuficiência do SHOX. Em indivíduos com alterações restritas à região regulatória, uma segunda alteração genética pode ser crítica para determinação da penetrância e expressão do fenótipo. O uso do tratamento com GH melhora altura adulta em pacientes com haploinsuficiência SHOX e ST. Em pacientes peripuberais com haploinsuficiência do SHOX, a adição de aGnRH permite a obtenção de altura adulta semelhante à altura adulta de pacientes que iniciam apenas GH na idade pré-púbere

Introduction: SHOX haploinsufficiency is the most common monogenic cause of short stature. Heterozygous defects in this gene are responsible for 2-10% of cases of isolated short stature and 70-90% of cases of Léri-Weill Dyschondrosteosis. Furthermore, SHOX gene alteration contributes to short stature and skeletal abnormalities of Turner syndrome (TS). The phenotype associated with SHOX haploinsufficiency is characterized by a wide phenotypic variability between individuals. Another point is that in the literature there are few studies comparing the adult height of patients treated with growth hormone (rhGH) with an untreated group in both isolated SHOX haploinsufficiency and TS. Objectives: To evaluate the impact of genetic variants on phenotypic determination in individuals with SHOX deficiency and to analyze the effectiveness of rhGH treatment in improving adult height in SHOX haploinsufficiency and TS. Methods: The study was divided into 3 parts: 1st part - to evaluate genetic variants with potential role as phenotypic modifiers, 98 individuals from 48 families with SHOX haploinsufficiency were selected for study through a customized panel designed to capture the entire SHOX genomic region and 114 other genes that modulate the growth and/or action of SHOX .2nd Part - for analysis of adult height in SHOX haploinsufficiency, an untreated group was compared with a rhGH treated group, forty-seven patients were included in a longitudinal retrospective study. Adult height was achieved in 13 untreated and 18 rhGH-treated individuals. 3rd Part - for analysis of adult height in TS, 131 untreated and 168 rhGH-treated individuals were included in a retrospective study. Results: 1st part - in the analysis of genetic variants, we found eight heterozygous variants in 11 individuals from nine families in genes with a potential role as genetic modifiers. A likely pathogenic variant was found in the CYP26C1, PTHLH and ACAN genes, and variants of uncertain significance in the NPR2, RUNX2 and TP53 genes in individuals with the most severe phenotype of families with SHOX haploinsufficiency. Families with an alteration restricted to the SHOX regulatory region had a higher prevalence of a second likely pathogenic variant (27%) than families with an alteration compromising the SHOX coding region (2.9%, p = 0.04). 2nd Part - when assessing adult height in individuals with SHOX haploinsufficiency, the untreated group had a worsening in the height standard deviation (SD) during follow-up until reaching adult height (-0.8 [-1.1;0.4 ]), with an increase in the prevalence of short stature from 31% to 77%. On the other hand, the group treated with rhGH had an improvement in the height SD from baseline to adult height (0.6 [0.2; 0.6]; p < 0.001), reaching adult height 1 SD (6, 3 cm) taller than untreated ones. Regarding the use of gonadotropin-releasing hormone analogues (GnRHa), the subgroups (rhGH alone or plus GnRHa) reached similar adult height, despite the higher prevalence of pubertal patients and worse prediction of adult height at the beginning of treatment with rhGH in the group that used combination therapy. 3rd Part - in patients with TS, at the end of follow-up, the rhGH-treated group was 6.2 cm taller than the untreated group (adult height = 149 cm vs. 142.8 cm, p < 0.001). Conclusion: Variants in genes related to the growth plate have a potential role as genetic modifiers of the phenotype in individuals with SHOX haploinsufficiency. In individuals with alterations restricted to the regulatory region, a second genetic alteration may be critical to determine the penetrance and expression of the phenotype. The use of rhGH treatment improves adult height in patients with SHOX haploinsufficiency and TS. In peripubertal patients with SHOX haploinsufficiency, the addition of GnRHa to rhGH allows the achievement of adult height similar to the adult height of patients starting rhGH alone at prepubertal age