Contexto: A puberdade precoce é caracterizada pelo surgimento dos caracteres sexuais secundários de forma progressiva antes dos oito anos em meninas e nove anos em meninos, e pode ser central ou periférica. A puberdade precoce central (PPC) se divide em orgânica, idiopática ou genética. Dentre as causas genéticas, encontram-se as mutações inativadoras do gene DLK1, que codifica uma proteína transmembrana que age como inibidor competitivo dos receptores NOTCH. Indivíduos com mutações do DLK1 apresentaram PPC e fenótipo metabólico anormal na fase adulta, com obesidade, diabetes mellitus tipo 2 precoce e síndrome dos ovários policísticos. Além disso, estudos em animais associam a perda do gene a maior quantidade de tecido adiposo, resistência à insulina e esteatose hepática. Objetivo: Descrever as características metabólicas dos pacientes com PPC, em especial dos casos associados as mutações inativadoras do DLK1. Avaliar a correlação da dosagem do DLK1 sérico com diferentes períodos puberais e estudar os impactos das mutações no DLK1 no metabolismo de células in vivo de pacientes afetadas. Métodos: Análise clínica retrospectiva e prospectiva de uma grande coorte de pacientes com PPC, incluindo os primeiros casos descritos de mutações do DLK1. Comparação dos fenótiposclínicos/metabólicos entre as distintas causas de PPC, e da dosagem de DLK1 sérico em cada etiologia. Além disso, realizamos a análise do comportamento do DLK1 sérico em diferentes fases da puberdade. Em pacientes com mutações do DLK1, análise metabólica de células in vivo, de função mitocondrial, perfil de polarização imune e oxigenação celular, em comparação com controles saudáveis. Resultados: São apresentados 5 artigos, sendo os 4 primeiros publicados anteriormente e o último em processo de submissão. Cada artigo aborda um diferente aspecto analisado na presente tese. Conclusões: O fenótipo metabólico de pacientes com mutações do MKRN3 é indistinto de outras causas idiopáticas. A dosagem sérica do DLK1 evidencia um padrão dinâmico, com queda ao longo da progressão da puberdade. A deficiência de DLK1 leva a um metabolismo celular prejudicado, com maior formação de superóxido, perfil de polarização de macrófagos mais inflamatório, e prejuízo da respiração celular

Context: Precocious puberty is characterized by the progressive development of secondary sexual characteristics, before 8 yrs in girls and 9 yrs in boys and can be classified as central or peripheric. Central precocious puberty (CPP) is subclassified as organic, idiopathic, or genetic. One of the genetic causes is due to loss-of-function mutations in DLK1, a gene that translates into a transmembrane protein, which acts as a competitive inhibitor of NOTCH signaling. Subjects with these mutations presented CPP associated with a metabolic phenotype in adult life, with obesity, precocious type 2 diabetes and polycystic ovary syndrome. Furthermore, several animal studies have associated the loss of this gene with increased adiposity, insulin resistance and liver steatosis. The description of DLK1 mutations created a new interface in the complex relation between pubertal axis and metabolism. Objective: To describe the metabolic features of subjects with CPP, especially those caused by loss-of-function mutations in DLK1. To evaluate the correlation of serum DLK1 levels with different puberty stages and to study the cellular metabolic impacts of the mutations of DLK1 in affected subjects. Methods: Retrospective and prospective clinical analysis in a large cohort of subjects with CPP, including the first described cases of those caused by DLK1 mutations. Comparison between the phenotypes of distinct causes of CPP, and the DLK1 serum levels in each cause. Furthermore, DLK1 levels were evaluated in each pubertal stage. In patients with DLK1 mutations, metabolic in vivo cell analysis was made, including mitochondrial function, immune polarization profile, and cellular oxygenation, all compared to healthy controls. Results: Five manuscripts are presented, with the first four being already published and the last one in submission. Each manuscript describes a different aspect in the current thesis. Conclusions: The metabolic phenotype of patients with MKRN3 mutations is indistinct from other idiopathic causes. Serum DLK1 levels presents a dynamic behavior, with a decrease pattern as the progression of different pubertal stages occurs. DLK1 deficiency leads to impairment of cellular metabolism, with increased production of superoxide, inflammatory macrophage polarization and impaired cellular oxygenation