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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.5.2010.tde-20092010-152323
Document
Auteur
Nom complet
Everlayny Fiorot Costalonga
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2010
Directeur
Jury
Jorge, Alexander Augusto de Lima (Président)
Antonini, Sonir Roberto Rauber
Boguszewski, Margaret Cristina da Silva
Guerra Júnior, Gil
Villares, Sandra Mara Ferreira
Titre en portugais
Farmacogenética do tratamento com hormônio de crescimento (GH) em crianças com deficiência de GH
Mots-clés en portugais
Farmacogenética
Fator de crescimento insulin-like I/genética
Hormônio do crescimento humano/genética
Hormônio do crescimento humano/uso terapêutico
Hormônio do crescimento/deficiência
Medicina individualizada
Polimorfismo genético/efeitos de drogas
Proteínas de ligação a fator de crescimento insulin-like/genética
Receptores da somatotropina/genética
Resumé en portugais
O hormônio de crescimento (GH) recombinante humano (rhGH) é o único tratamento disponível para crianças com deficiência de GH (DGH). Embora os resultados sejam em média satisfatórios, existe uma ampla variabilidade individual, de forma que alguns indivíduos ainda falham em atingir uma estatura normal ou dentro do seu potencial genético, mesmo quando diagnosticados e tratados sob as mesmas recomendações. Parte dessa variabilidade tem sido atribuída à falta de individualização da dose, uma vez que a terapia é baseada em doses fixas de rhGH ajustadas somente pelo peso. As variáveis clínicas preditivas de resposta ao tratamento com rhGH conhecidas até o momento explicam apenas 50% da variabilidade observada, sugerindo que outros parâmetros preditivos ainda estejam por ser reconhecidos. Apesar do intenso progresso de estudos moleculares, variáveis genéticas envolvidas na modulação da capacidade de resposta ao tratamento com rhGH permanecem amplamente desconhecidas. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a influência de variantes gênicas comuns, presentes em genes envolvidos nos mecanismos de ação do GH, sobre a capacidade de resposta de crescimento de crianças com DGH tratadas com rhGH, de forma a fornecer ferramentas para a individualização do tratamento. Quatro polimorfismos de importância funcional presentes em três genes envolvidos nos mecanismos de ação do GH foram correlacionados à capacidade de resposta ao tratamento com rhGH em 84 crianças pré-púberes com DGH. Os achados moleculares foram correlacionados com a velocidade de crescimento no primeiro ano (n=84) e com a altura ao final (n=37) após tratamento com rhGH. As análises estatísticas foram ajustadas para as demais variáveis clínicas relacionadas à resposta ao tratamento com rhGH. Três desses polimorfismos a presença (GHRfl) ou ausência (GHRd3) do exon 3 do gene do receptor de GH (GHR); as repetições (CA)n, da região promotora do gene do fator de crescimento insulina-símile -1 (IGF1); e o polimorfismo -202 A/C, da região promotora do gene da proteina transpostadora de IGF-3 (IGFBP3) - influenciaram de forma independente e interativa a capacidade de reposta ao tratamento com rhGH em crianças com DGH; enquanto que o polimorfismo p.Leu544Ile do GHR não demonstrou influência sobre nenhum dos parâmetros analisados. Indivíduos portadores de pelo menos um alelo GHRd3 apresentaram maior altura final após tratamento com rhGH do que indivíduos homozigotos para o alelo GHRfl. Indivíduos homozigotos para o alelo de 19 repetições CA na região promotora do IGF1 demonstraram velocidade de crescimento no primeiro ano e altura final inferiores em relação aos indivíduos portadores de pelo menos um alelo alternativo. Finalmente, os homozigotos para o alelo IGFBP3 -202 A apresentaram maiores concentrações de IGFBP-3 sérica e maior velocidade de crescimento no primeiro ano de tratamento com rhGH do que indivíduos carreadores de pelo menos um alelo C nesse mesmo locus. Embora estudos de validação sejam ainda necessários, acreditamos que as informações geradas por este e outros estudos - direcionados a um melhor entendimento das bases moleculares envolvidas na capacidade de resposta ao tratamento com rhGH - possam servir no futuro como importante ferramenta de individualização do tratamento com rhGH
Titre en anglais
Growth hormone pharmacogenetics in children with growth hormone deficiency
Mots-clés en anglais
Growth hormone
Individualized medicine
Insulin-like growth factor binding proteins
Insulin-like growth factor I
Pharmacogenetics
Polymorphismgenetic
Receptors somatomedin
Resumé en anglais
Recombinant human growth hormone (rhGH) is the standard treatment for children with growth hormone deficiency (GHD). Although growth outcomes are usually satisfactory, there is a wide range of individual variability, so that some children do not achieve normal adult height or fail to reach final heights near their genetic potential, even when diagnosed and treated according to the same recommendation. Part of this variability has been attributed to the lack of treatment individualization, since therapy is based on fixed rhGH doses adjusted only by body weight. Clinical variables which predict growth responses to rhGH so far explain only 50% of the variability observed, suggesting that other influential factors may be missing from current prediction models. Despite the striking progress of molecular studies, genetic variables which are involved in modulation of rhGH responsiveness remain largely unknown. Thus, the aim of the present study was to evaluate the influence of common genetic variants present in genes involved in GH actions on the rhGH responsiveness of children with GHD. We assessed the influence of four functional polymorphisms in three genes involved in GH actions on treatment outcomes after rhGH treatment in 84 prepubertal children with GHD. Genotypes were correlated to first year growth velocity (n = 84) and final height after treatment (n = 37). Statistical analyses were adjusted for other clinical influential factors. Our results demonstrated that three of these polymorphisms the presence (GHRd3) or absence (GHRfl) of GH receptor (GHR) gene exon 3; the (CA)n repeats, in the insulin-like growth factor-1 (IGF1) promoter region; and the -202 A/C polymorphism, in the promoter region of insulin-like growth factor binding protein -3 (IGFBP3) gene can independently and interactively influence the rhGH responsiveness of children with GHD. On the other hand, the p.Leu544Ile variant of the GHR did not show any detectable influence. Individuals with at least one GHRd3 alelle had higher final height after rhGH treatment than individuals homozygous for the GHRfl allele. Homozygous for the IGF1 19 CA repeats allele presented lower first year growth velocity and lower final heights than those with at least one alternative IGF1 allele. Moreover, patients homozygous for the IGFBP3 -202 A allele presented higher IGFBP-3 serum levels and higher first year growth velocity than patients with at least one IGFBP3 C allele. Despite further validation studies are required, we believe that the results of this and other studies - directed to a better understanding of genetic basis of rhGH responsiveness - can be used, in the future, as important tools for rhGH treatment individualization
 
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Date de Publication
2010-09-21
 
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  • Costalonga, E F, et al. Growth hormone pharmacogenetics: the interactive effect of a microsatellite in the IGF1 promoter region with the GHR-exon 3 and â 202 A/C IGFBP3 variants on treatment outcomes of children with severe GH deficiency [doi:10.1038/tpj.2011.13]. Pharmacogenomics Journal [online], 2011, vol. 12, p. 439-445.
  • COSTALONGA, E. F., et al. Modelos Matemáticos para Previsão de Resposta ao Tratamento com Hormônio de Crescimento [doi:10.1590/S0004-27302008000500016]. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia [online], 2008, vol. 52, p. 839-849.
  • COSTALONGA, E. F., et al. The -202 A allele of insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP3) promoter polymorphism is associated with higher IGFBP-3 serum levels and better growth response to growth hormone treatment in patients with severe GH deficiency [doi:10.1210/jc.2008-1608]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism [online], 2009, vol. 94, p. 588-595.
  • BRAZ, A. F., et al. The Interactive Effect of GHR-Exon 3 and -202 A/C IGFBP3 Polymorphisms on rhGH Responsiveness and Treatment Outcomes in Patients with Turner Syndrome [doi:10.1210/jc.2011-2521]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism [online], 2012, vol. 97, p. E671-E677.
  • TOYOSHIMA, M. T. K., et al. Exon 3-deleted Genotype of Growth Hormone Receptor (GHRd3) Positively Influences IGF-1 Increase at Generation Test in Children with Idiopathic Short Stature [doi:10.1111/j.1365-2265.2007.02915.x]. Clinical Endocrinology (Oxford) [online], 2007, vol. 67, p. 500-504.
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