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Doctoral Thesis
DOI
Document
Author
Full name
Thaís Kataoka Homma
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2019
Supervisor
Committee
Jorge, Alexander Augusto de Lima (President)
Kochi, Cristiane
Carvalho, Luciani Renata Silveira de
Longui, Carlos Alberto
Title in Portuguese
Técnicas de análise genômica permitem estabelecer o diagnóstico etiológico de crianças com baixa estatura de causa desconhecida
Keywords in Portuguese
Genética
Hibridização genômica comparativa
Insuficiência de crescimento
Retardo do crescimento fetal
Sequenciamento completo do exoma
Transtornos do crescimento
Abstract in Portuguese
INTRODUÇÃO: Crianças com baixa estatura constituem um grupo heterogêneo. Em uma parcela dos casos, o mecanismo envolvido nesse processo decorre de alterações genéticas. OBJETIVO: Realizar uma investigação clínica e genético-molecular de um grupo de pacientes com baixa estatura de causa desconhecida. MÉTODOS: Selecionamos crianças com baixa estatura persistente (escore-Z de altura <= -2 para idade e sexo) de causa desconhecida para avaliação genômica. O estudo foi dividido em 2 etapas: 1ª etapa - avaliação de 229 pacientes com baixa estatura sindrômica [baixa estatura associada a outros achados dismórficos (atraso de desenvolvimento neuropsicomotor e/ou déficit intelectual, presença de dismorfismos faciais e/ou outras malformações)] por cariótipo molecular (aCGH/SNPa); 2ª etapa: avaliação de 99 crianças com baixa estatura persistente, nascidas pequenas para idade gestacional (PIG - escore-Z de peso e/ou comprimento ao nascer <= -2 para idade gestacional) e classificação de acordo com a presença ou ausência de dismorfismos associados. Essas crianças foram divididas em dois grupos: baixa estatura sindrômica (n=44) e baixa estatura isolada (n=55). Pacientes com baixa estatura sindrômica foram avaliados por sequenciamento exômico (WES). Pacientes com baixa estatura isolada foram avaliados através de painel gênico (n = 39) ou WES (n = 16). RESULTADOS: 1ª etapa: 32 (14%) pacientes com baixa estatura sindrômica apresentaram variações no número de cópias (CNVs) patogênicas ou possivelmente patogênicas. Sete delas são recorrentes em outros estudos e são responsáveis por cerca de 40% de todas as CNVs patogênicas/possivelmente patogênicas encontradas em pacientes com baixa estatura de causa desconhecida. 2ª fase: Dentre os 99 pacientes avaliados com baixa estatura nascidos PIG, foram encontradas 23 variantes patogênicas/possivelmente patogênicas em genes já associados à distúrbios de crescimento. Quinze (34%) nos pacientes com baixa estatura sindrômica, em genes relacionados a processos celulares fundamentais, vias de reparo de DNA e vias intracelulares; e oito (15%) em pacientes com baixa estatura isolada, em genes associados à cartilagem de crescimento e a via RAS/MAPK. CONCLUSÃO: A heterogeneidade dos pacientes com baixa estatura dificulta o diagnóstico clínico. As novas abordagens genômicas permitem estabelecer o diagnóstico etiológico de crianças com baixa estatura de causa desconhecida
Title in English
Genomic analysis techniques allow the establishment of etiological diagnosis in short stature children of unknown cause
Keywords in English
Comparative genomic hybridization
Failure to thrive
Fetal growth retardation
Genetics
Growth disorders
Whole exome sequencing
Abstract in English
BACKGROUND: Patients born small for gestational age (SGA) are a heterogenous group, and in several cases, it is due to genetic processes. AIM: To perform a clinical and genetic-molecular investigation of short stature patients of unknown cause. METHODS: We selected short stature children (height <= -2 SDS for age and sex) of unknown cause for genomic evaluation. The study had two stages: 1st stage - 229 syndromic short stature patients (patients with short stature and dysmorphic features, developmental delay, and/or intellectual disability) were evaluated by molecular karyotype (aCGH/SNPa); 2nd stage: We selected 99 short stature children born SGA (birth weight and/or length <=-2 SDS for gestational age). They were classified according to the presence or absence of dysmorphic features into two groups: syndromic short stature (n=44) and isolated short stature (n=55). Patients with syndromic short stature were evaluated by whole exome sequencing (WES), and patients with isolated short stature were evaluated through a target panel sequencing (n=39) or WES (n=16). RESULTS: 1st stage: 32 (14%) syndromic short stature patients had pathogenic or probably pathogenic copy number variations (CNVs). We observed seven recurrent CNVs that are responsible for about 40% of all pathogenic/probably pathogenic genomic imbalances found in short stature patients of unknown cause. 2nd stage: Of the 99 patients evaluated, 23 pathogenic/likely pathogenic variants were found in genes already associated with growth disorders. Fifteen (34%) syndromic short stature patients had pathogenic variants in genes related to fundamental cellular processes, DNA repair and intracellular pathways; and eight (15%) isolated short stature patients had pathogenic variants in genes associated with growth plate development and the RAS/MAPK pathway. CONCLUSION: The heterogeneity of short stature makes the clinical diagnosis difficult. The new genomic approaches are effective to diagnose a larger number of undiagnosed patients
 
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ThaisKataokaHomma.pdf (2.79 Mbytes)
Publishing Date
2019-08-22
 
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