• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Tesis Doctoral
DOI
10.11606/T.5.2010.tde-25052010-162000
Documento
Autor
Nombre completo
Renata de Luizi Correia
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2010
Director
Tribunal
Marie, Suely Kazue Nagahashi (Presidente)
Carlotti Junior, Carlos Gilberto
Laurindo, Francisco Rafael Martins
Scrideli, Carlos Alberto
Shinjo, Sueli Mieko Oba
Título en portugués
Alterações metabólicas e o papel da mitocôndria no processo de tumorigênese de astrocitomas humanos
Palabras clave en portugués
Astrocitoma
DNA mitocondrial
Fatores de transcrição mitocondrial
POLG
Sobrevida
TFAM
Resumen en portugués
As mitocôndrias desempenham um papel fundamental na sobrevivência e morte celular. Alterações do DNA mitocondrial (DNAmt) - como, por exemplo, amplificação, mutação homoplásmica, deleção e depleção -, bem como suas implicações clínico-patológicas, tem sido analisadas em inúmeras neoplasias humanas. No intuito de se pesquisar alterações mitocondriais associadas à tumorigênese, o presente trabalho teve como objetivos analisar a expressão de genes implicados no metabolismo energético e envolvidos na replicação e transcrição mitocondriais, quantificar o número de organelas mitocondriais e de cópias de DNAmt e analisar a expressão dos genes em astrocitomas de diferentes graus de malignidade (23 OMS grau I, 26 grau II, 18 grau III e 84 grau IV ou GBM) em relação ao tecido cerebral não tumoral (22 amostras). As expressões relativas dos genes selecionados, bem como as quantificações relativa e absoluta do DNA mitocondrial, foram realizadas por PCR em tempo real. O aumento de expressão relativa de genes-chave da via glicolítica, alterações nos níveis de expressão dos genes do ciclo dos ácidos tricarboxílicos e hipoexpressão de genes da fosforilação oxidativa detectados corroboraram o efeito Warburg. Foi demonstrado que a redução do número de cópias do DNAmt está associada com o grau de malignidade dos astrocitomas difusamente infiltrativos, sendo GBM o mais depletado e independente do número de organelas. As médias observadas para tecido não tumoral, astrocitoma grau I, grau II, grau III e GBM foram, respectivamente, 1,28, 0,26, 0,45, 0,42 e 0,17. Níveis aumentados de expressão relativa dos genes dos fatores de transcrição mitocondriais A (TFAM), B1 (TFB1M), B2 (TFB2M) e da subunidade catalítica da polimerase mitocondrial (POLG) foram detectados em todos os graus de astrocitomas, exceto TFB2M em astrocitoma grau II. Embora exista forte correlação entre os fatores de transcrição mitocondriais, somente os níveis de expressão de POLG se correlacionaram inversamente com o número de cópias de DNAmt. A expressão elevada de TFAM está associada a uma maior sobrevida no grupo de pacientes com GBM, interpretada como compensatório. As hiperexpressões de TFAM e POLG estão relacionadas a um melhor prognóstico em pacientes com GBM. Embora nossos achados da disfunção do metabolismo intermediário e depleção do DNAmt em astrocitomas corroborem a literatura, ainda não está bem esclarecida sua implicação na iniciação e manutenção da transformação maligna. Investigações futuras são necessárias para o esclarecimento destas questões.
Título en inglés
Metabolic alterations and the role of mitochondria in tumorigenic process of human astrocytomas
Palabras clave en inglés
Astrocytomas
Mitochondrial DNA
Mitochondrial transcription factors
POLG
Survival
TFAM
Resumen en inglés
Mitochondria has a key role in cell survival and death. Mitochondrial DNA (mtDNA) alterations, for example, amplification, homoplasmic mutation, deletion and depletion, and their clinical and pathological implications have been analyzed in human malignancies. In order to search for mitochondrial alterations associated to tumorigenesis, this study aimed to analyze the expression levels of genes involved in energetic metabolism, and in mitochondrial replication and transcription, to quantify the number of mitochondrial organelle and mtDNA copy number in astrocytomas of different grades of malignancy (23 WHO grade I, 26 grade II, 18 grade III and 84 grade IV or GBM) related to non-neoplastic brain tissue (22 samples). The relative expression level of the selected genes as well as the relative and absolute quantification of mtDNA were performed by real-time PCR. Relative expression increase of glycolytic pathway key genes, change of citric acid cycle genes and hipoexpression of oxidative phosphorylation genes were detected, and confirmed the presence of Warburg effect. The reduced mtDNA copy number was associated to the grade of malignancy of diffusely infiltrating astrocytoma, being GBM the most depleted, and not related to parallel decrease in the number of organelle. The mean mtDNA copy number for non neoplastic tissue, astrocytoma grade I, grade II, grade III and GBM were respectively 1.28, 0.26, 0.45, 0.42 and 0.17. The increased relative gene expression of mitochondrial transcription factor A (TFAM), B1 (TFB1M), B2 (TFB2M) and the catalytic subunit of mitochondrial polymerase (POLG) were observed in all grades of astrocytoma, except TFB2M in grade II astrocytoma. Although a strong correlation was observed among the mitochondrial transcription factors, only the expression level of POLG correlated inversely to the mtDNA copy number. The overexpression of TFAM was associated with long-term survival in the GBM patients and interpreted as compensatory. TFAM and POLG overexpressions were related to better prognosis in GBM patients. Although our findings concerning the impairment of intermediary metabolism and depletion of mtDNA in astrocytomas confirmed previous reports, their role in initiation or maintenance of malignant transformation were not fully understood. Further investigations are needed to clarify these issues.
 
ADVERTENCIA - La consulta de este documento queda condicionada a la aceptación de las siguientes condiciones de uso:
Este documento es únicamente para usos privados enmarcados en actividades de investigación y docencia. No se autoriza su reproducción con finalidades de lucro. Esta reserva de derechos afecta tanto los datos del documento como a sus contenidos. En la utilización o cita de partes del documento es obligado indicar el nombre de la persona autora.
Fecha de Publicación
2010-05-25
 
ADVERTENCIA: Aprenda que son los trabajos derivados haciendo clic aquí.
Todos los derechos de la tesis/disertación pertenecen a los autores
Centro de Informática de São Carlos
Biblioteca Digital de Tesis y Disertaciones de la USP. Copyright © 2001-2020. Todos los derechos reservados.