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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.5.2011.tde-06022012-170356
Document
Author
Full name
Luciana Maria de Andrade Ribeiro
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2011
Supervisor
Committee
Jacob, Cristina Miuki Abe (President)
Bertola, Débora Romeo
Carvalho, Beatriz Tavares Costa
Kokron, Cristina Maria
Silva, Clovis Artur Almeida da
Title in Portuguese
Imunorregulação central e periférica em pacientes com Síndrome de Down e autoimunidade
Keywords in Portuguese
Autoimunidade
Rearranjo gênico da cadeia beta dos receptores de antígenos dos linfócitos T
Síndrome de Down
Sub-populações de linfócitos T
Timo/anormalidades
Timo/imunologia
Abstract in Portuguese
Introdução: A Síndrome de Down (SD) é uma doença genética de alta prevalência, com várias alterações imunológicas decorrentes da disfunção tímica associada à doença. Neste estudo, avaliou-se a associação entre presença de autoimunidade e disfunção do timo em pacientes com SD. Métodos: Foram avaliados 22 pacientes com SD (11 com autoimunidade e 11 sem), que preenchiam os critérios de inclusão: diagnóstico clinico e genético, idade > a 10 anos e sem uso de drogas imunossupressoras. Estes pacientes foram comparados a um grupo controle formado por adolescentes saudáveis (n=11) e outro de pacientes com doenças autoimunes, caracterizados por manifestações clínicas e presença de autoanticorpos (n=11). Todos os grupos foram pareados por idade e sexo. Os parâmetros laboratoriais avaliados foram: número de leucócitos, linfócitos CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD21+, CD4+CD28null , células T reguladoras (CD4+CD25+Foxp3+), linfócitos T naive (CD4+CD45RA+CD62L+) e linfócitos T de memória (CD4+CD45RO+CD62L- ) e célula NK (CD3-CD16+, CD56+) por citometria de fluxo, Foi também avaliada a concentração de sjTREC (T receptor excision circles) em sangue total por qRT-PCR .Resultados: Nos pacientes com SD, observou-se redução das concentrações séricas de sjTREC, do número de linfócitos B e aumento do número de células CD4+CD28null. Na análise concomitante entre os grupos formados (SD com e sem autoimunidade, controle e autoimunidade sem SD), após correção de Bonferroni, observou-se que o grupo SD com autoimunidade apresentou redução de linfócitos T CD4, linfócitos naive e linfócitos B. Quando comparados os grupos SD com e sem autoimunidade observou-se redução significativa das concentrações de TREC no primeiro grupo. Não houve alterações das Células NK. Em valores percentuais, os pacientes com SD e autoimunidade apresentaram elevação da subpopulação de células T reguladoras. Conclusões: Este estudo mostra que pacientes com SD apresentam disfunção tímica quando avaliados pela quantificação de concentrações de TREC, sendo esta última mais expressiva nos pacientes com SD e autoimunidade. A redução dos linfócitos T naive associada a número normal de linfócitos T de memória sugere disfunção tímica primária, não compatível com processo de senescência. A observação do aumento do número de linfócitos CD4+CD28null poderia ser consequência de múltiplos estímulos celulares provavelmente em consequência da linfopenia observada. A elevação de células Treg em pacientes com SD e autoimunidade poderia ser decorrente de alterações funcionais destas células bem como de alterações nos processos de homeostase
Title in English
Central and peripheral immunoregulation in patients with Down syndrome and autoimmunity
Keywords in English
Autoimmunity
Down Syndrome
Gene rearrangement beta-chain T-cell antigen receptor
T-lymphocyte subsets
Thymus gland/abnormalities
Thymus gland/immunology
Abstract in English
Introduction: Down syndrome (DS) is a genetic disease of high prevalence, with many immunological alterations as a consequence of thymic disfunction associated to this disease. In this study, it was evaluated the association between the presence of thymic disfunction and autoimmunity in patients with DS. Methods: It was evaluated 22 patients with DS (11 with and 11 without autoimmunity) who fulfilled the inclusion criteria: clinical and genetic diagnosis, and age >10 years and no use of immunosuppressive drugs. These patients were compared to a control group composed by health adolescents (n=11) and patients with autoimmune diseases, characterized by clinical manifestations and autoantibodies (n=11). All groups were matched for age and sex. The laboratory parameters evaluated were: number of leukocytes, CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD4+CD28null lymphocytes, regulatory T cells (CD4+CD25+Foxp3+), naive T lymphocytes (CD4+CD45RA+CD62L+), memory T lymphocytes (CD4+CD45RO+CD62L-) and NK cells (CD3-CD16+CD56+). The subpopulations of lymphocytes were determined by flow cytometry. It was also evaluated whole blood sjTREC (T receptor excision circles) concentrations by PCR. Results: In DS patients, there was reduction of sjTREC concentration, B lymphocytes number and increase of CD4+CD28null cells number. When compared all the groups formed (SD with and without autoimmunity, autoimmunity without SD and control group), after Bonferroni correction, the SD group with autoimmunity showed a reduction of T CD4+lymphocytes, naïve cells and B lymphocytes. When SD with and without autoimmunity groups were compared it was observed significant reduction in the TREC concentrations in the first group. There were no changes in NK cells. Patients with DS and autoimmune diseases had huge percentages of T reg cells comparing different groups. Conclusions: This study showed that DS patients presented thymic disfunction by reduced levels of whole blood sjTREC, and this condition is more expressive to patients with DS and autoimmune disease associated. The reduction of TCD4+ naïve cells with normal TCD4+ memory cells is suggestive of primary thymic disfunction against a senescent process. The elevated number of CD4+CD28null in DS patients probably was a consequence of reduced T cell numbers. The elevation of Treg cells remains unclear, and coud be a result of ineffective cells or deregulation of Thymus dependent immunity
 
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Publishing Date
2012-02-13
 
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