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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-11022020-160027
Documento
Autor
Nome completo
Thaís Virgínia Moura Machado Costa
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2019
Orientador
Banca examinadora
Kulikowski, Leslie Domenici (Presidente)
Kawahira, Rachel Sayuri Honjo
Lin, Chin Jia
Oliveira, Gabriela Pintar de
Título em português
Construção do perfil de metilação de indivíduos portadores do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) utilizando as técnicas de array e MLPA
Palavras-chave em português
Análise de sequência com séries de oligonucleotídeos
Epigenômica
Expressão gênica
Metilação de DNA
Polimorfismo de nucleotídeo único
Transtorno do déficit de atenção com hiperatividade
Resumo em português
O Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é uma síndrome comportamental comum que se inicia na infância e afeta aproximadamente 5,3% de crianças em todo o mundo. Devido à sua complexidade etiológica, até o momento não foram encontrados marcadores biológicos consistentes para o TDAH. Entretanto, a alta herdabilidade que o transtorno apresenta indica uma forte influência de fatores genéticos. Estudos recentes têm apontado para o envolvimento de processos epigenéticos na etiologia do TDAH. Um dos principais mecanismos epigenéticos é a metilação do DNA, que geralmente está relacionada ao silenciamento transcricional de genes em ilhas CpGs, as quais podem estar associadas aos promotores gênicos, aos corpos dos genes e às regiões 5' e 3' UTRs (untranslated regions). Desta forma, investigamos se as alterações genéticas do TDAH podem estar relacionadas à metilação do DNA através da construção de perfis de metilação de DNA do sangue periférico. Neste trabalho, recrutamos indivíduos (n=29) entre 06 e 14 anos de idade com diagnóstico clínico de TDAH para participar do estudo. O recrutamento foi realizado no Núcleo de Atendimento Neuropsicológico Infantil Interdisciplinar (NANI), da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Crianças de 06 a 11 anos (n=11) com diagnóstico clínico negativo para o TDAH também foram selecionados para o estudo como controles. Amostras de sangue periférico de indivíduos com e sem TDAH foram coletadas para a extração de DNA linfocitário e posterior realização das técnicas de array de metilação, array de SNPs e MLPA de metilação. Os dados obtidos dos arrays de metilação foram tratados e analisados utilizando-se pacotes específicos no R. Os arrays de SNPs foram analisados no BlueFuse. Já os dados dos MLPAs de metilação foram analisados no GeneMarker. Dentre os resultados, podemos destacar a via "Dopaminergic synapse" como um achado importante obtido pelo enriquecimento realizado com base nas análises comparativas dos arrays de metilação entre os grupos TDAH e Controle. Tal achado corrobora com outros estudos cujas evidências indicam forte associação genética entre vias dopaminérgicas e o TDAH. Desta maneira, torna-se fundamental a realização de novos estudos epigenéticos para nos permitir uma melhor compreensão do papel da metilação do DNA na etiologia do TDAH
Título em inglês
DNA methylation profile of individuals with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) performed by array and MLPA techniques
Palavras-chave em inglês
Attention deficit disorder with hyperactivity
DNA methylation
Epigenomics
Gene expression
Oligonucleotide array sequence analysis
Polymorphism single nucleotide
Resumo em inglês
Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a common childhood behavioral syndrome that affects approximately 5.3% of children worldwide. Due to its etiological complexity, no consistent biological markers for ADHD have been found so far. However, its high heritability indicates a strong influence of genetic factors. Recent studies have pointed to the involvement of epigenetic processes in ADHD etiology. DNA methylation is one of the major epigenetic mechanisms and is generally related to transcriptional silencing of genes in CpGs islands, which may be associated with gene promoters, gene bodies and untranslated regions (5' and 3' UTRs). Thus, we investigated whether ADHD genetic alterations may be related to DNA methylation by performing peripheral blood DNA methylation profiles. In this study, we recruited individuals (n = 29) between 06 and 14 years old with clinical diagnosis of ADHD to participate in the study. The recruitment was performed at "Núcleo de Atendimento Neuropsicológico Infantil Interdisciplinar" (NANI), "Universidade Federal de São Paulo" (UNIFESP). Children (n = 11) aged 6 to 11 years with negative clinical diagnosis for ADHD were selected for the study as controls. Peripheral blood samples from individuals with and without ADHD were collected for lymphocyte DNA extraction and subsequent realization of methylation array, SNP array and methylation MLPA techniques. Methylation arrays data were processed and analyzed using specific R packages. SNP arrays were analyzed using BlueFuse. MLPAs methylation data were analyzed in GeneMarker. Regarding the results, we can highlight "Dopaminergic synapse" pathway as an important finding obtained by the enrichment based on comparative analysis of methylation arrays between ADHD and Control groups. Such a finding corroborates other studies whose evidence indicates a strong genetic association between the dopaminergic pathways and ADHD. Thus, further epigenetic studies are essential to better understand the role of DNA methylation in ADHD etiology
 
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Data de Publicação
2020-02-11
 
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