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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-13012020-121533
Documento
Autor
Nombre completo
Juliana De Antonio
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2019
Director
Tribunal
Gattas, Gilka Jorge Figaro (Presidente)
Capelozzi, Vera Luiza
Carvalho, Marcos Brasilino de
Walder, Fernando
Título en portugués
Polimorfismos genéticos e o câncer de cavidade oral e laringe: contribuição do álcool e fumo
Palabras clave en portugués
Câncer de cavidade oral
Câncer de laringe
Consumo de bebidas alcoólicas
Genes de dependência do álcool e do tabaco
Genes de metabolização do álcool
Polimorfismo genético
Risco
Uso de tabaco
Resumen en portugués
INTRODUÇÃO: Os principais fatores de risco relacionados ao carcinoma de células escamosas (CEC) da cavidade oral e da laringe são o tabagismo e o etilismo, existindo um efeito sinérgico entre esses fatores e uma relação diretamente proporcional com a quantidade e tempo de exposição. Embora muitos indivíduos estejam expostos à essas substâncias, somente uma parcela desenvolve o câncer, sugerindo que diferenças genéticas individuais influenciam a carcinogênese. Genes responsáveis pela codificação de enzimas que metabolizam o álcool (ADH1B, ADH1C, CYP2E1) e de moléculas envolvidas no sistema de reforço e recompensa do consumo de álcool e tabaco (OPRM1, DRD2, SLC6A4, CHRNA5 e CHRNA3) exibem polimorfismos genéticos que parecem modular a suscetibilidade individual ao câncer. O presente estudo selecionou 11 polimorfismos genéticos presentes nesses genes (ADH1B*2, ADH1B*3, ADH1C*1, ADH1C*2, CYP2E1 c2, OPRM1 Asn40Asp, OPRM1 Ala6Val, DRD2 Glu713Lys, SLC6A4 (indel), CHRNA5 Asp398Asn e CHRNA3) e avaliou a contribuição deles no risco do câncer de cavidade oral e de laringe. Alguns fatores individuais como os hábitos de beber e fumar e os padrões de consumo do álcool e do tabaco também foram considerados nas análises de risco. MÉTODOS: As variantes genéticas foram genotipadas em 384 pacientes com câncer (235 pacientes com CEC de cavidade oral e 149 pacientes com CEC de laringe) e em 448 indivíduos sem histórico de neoplasias, selecionados no Hospital Heliópolis, São Paulo - Brasil. As análises de associação foram realizadas para dois modelos genéticos (genótipos e dominante). RESULTADOS: A variante alélica ADH1B*2 em heterozigose (ADH1B*1/*2) foi associada a um risco menor de desenvolvimento tanto do carcinoma de cavidade oral (OR = 0,36; IC 95% 0,19 - 0,70) quanto do carcinoma de laringe (OR = 0,33; IC 95% 0,15 - 0,73). Esse efeito potencialmente protetor também foi mantido no modelo genético dominante para ambos os tumores (p < 0,05). Por outro lado, os pacientes com genótipo heterozigoto para os polimorfismos OPRM1 (Asn40Asp, alelo G) e OPRM1 (Ala6Val, alelo T) apresentaram riscos 1,73 e 1,89 vezes maiores de desenvolver o câncer de laringe quando comparado aos indivíduos com genótipo homozigoto selvagem. Riscos semelhantes também permaneceram para o modelo genético dominante. Quanto ao hábito de beber, somente os pacientes que se declararam bebedores atuais apresentaram risco de desenvolver o CEC de cavidade oral (OR = 1,83; IC 95% 1,20 - 2,79) quando comparados aos indivíduos que nunca beberam, enquanto a ingestão pesada de bebidas alcoólicas (>= 50 g/dia) elevou o risco tanto para o carcinoma de cavidade oral (OR = 2,58; IC 95% 1,68 - 3,93) quanto para o de laringe (OR = 2,08; IC 95% 1,27 - 3,43). Já o hábito de fumar aumentou em quase oito vezes o risco de desenvolver ambas as neoplasias entre os pacientes que declararam ser fumantes atuais quando comparados aos indivíduos que nunca fumaram, enquanto aqueles que se declararam ex-fumantes apresentaram riscos menores de desenvolver o CEC de cavidade oral (OR = 2,72; IC 95% 1,41 - 5,25) e de laringe (OR = 4,17; IC 95% 1,86 - 9,34). Verificou-se também aumento progressivo no risco de ambos os cânceres em decorrência da carga tabágica (maços-ano) consumida. Para o CEC de cavidade oral, os riscos foram duas (até 20 maços-ano; p = 0,022), seis (21 - 40 maços-ano; p < 0,001) e nove ( > 40 maços-ano; p < 0,001) vezes maior para os pacientes quando comparado aos indivíduos que nunca fumaram, enquanto para o CEC de laringe observamos riscos sete (21 - 40 maços-ano; p < 0,001) e 11 ( > 40 maços-ano; p < 0,001) vezes maior. CONCLUSÕES: Os resultados obtidos parecem sugerir uma contribuição dos polimorfismos genéticos associados com a metabolização do álcool (ADH1B*2) e com o consumo abusivo e dependente do álcool e tabaco (OPRM1 Asn40Asp e OPRM1 Ala6Val) no risco dos carcinomas de cavidade oral e da laringe. Além disso, ratificamos a contribuição e a importância de fatores de riscos conhecidos, como o fumo e o consumo excessivo de bebidas alcoólicas no desenvolvimento dessas neoplasias
Título en inglés
Genetic polymorphisms and oral cavity and larynx cancer: contribution of alcohol and tobacco
Palabras clave en inglés
Alcohol drinking
Genes of alcohol and tobacco dependence
Genes of alcohol metabolism
Larynx cancer
Oral cavity cancer
Polymorphism Genetic
Risk
Tobacco use
Resumen en inglés
INTRODUCTION: The main risk factors related to squamous cell carcinoma (SCC) of the oral cavity and larynx are smoking and alcoholism, and there is a synergistic effect between these factors and a directly proportional relationship with the amount and time of exposure. Although many individuals are exposed to these substances, only one parcel develops cancer, suggesting that individual genetic differences influence carcinogenesis. Genes responsible for coding enzymes that metabolized alcohol (ADH1B, ADH1C, CYP2E1) and molecules involved in the system of reinforcement and reward of alcohol and tobacco consumption (OPRM1, DRD2, SLC6A4, CHRNA5, CHRNA3) have genetic polymorphisms that appear to modulate individual susceptibility to cancer. The present study selected 11 genetic polymorphisms present in these genes (ADH1B*2, ADH1B*3, ADH1C*1, ADH1C*2, CYP2E1 c2, OPRM1 Asn40Asp, OPRM1 Ala6Val, DRD2 Glu713Lys, SLC6A4 (indel), CHRNA5 Asp398Asn and CHRNA3) and evaluated their contributions to the risk of oral cavity and larynx cancer. METHODS: Genetic variants were genotyped in 384 cancer patients (235 patients diagnosed with oral cavity SCC and 149 patients diagnosed with larynx SCC) and 448 individuals without cancer diagnosis, selected at Hospital Heliópolis, São Paulo - Brazil. Genetic association analyses were investigated for two genetic models (genotype and dominant). RESULTS: The ADH1B*2 allelic variant in heterozygosis (ADH1B*1/*2) was associated with a decreased risk of oral cavity (OR = 0.36; 95% CI 0.19 - 0.70) and larynx (OR = 0.33; 95% CI 0.15 - 0.73) carcinomas. This potentially protective effect was also maintained in the dominant genetic model for both tumors (p < 0.05). Differently, patients with heterozygous genotypes for OPRM1 (Asn40Asp, allele G) and OPRM1 (Ala6Val, allele T) polymorphisms had risk 1.73 and 1.89 times higher of developing larynx cancer than individuals with wild homozygous genotypes. Similar risks also remained for the dominant genetic model. Regarding alcohol drinking status, only current drinkers had a significantly higher risk of oral cavity tumors (OR = 1.83, 95% CI 1.20 - 2.79) when compared to controls who never drank, while the heavy alcohol intake (>= 50 g/day) increased the risk for both oral cavity (OR = 2.58; 95% CI 1.68 - 3.93) and larynx (OR = 2.08; 95% CI 1.27 - 3.43) carcinoma. Smoking status increased the risk of developing both cancers by almost eight times among current smokers compared to controls who never smoked, while former smokers had lower risk of developing oral cavity SCC (OR = 2.72; 95% CI 1.41 - 5.25) and larynx SCC (OR = 4.17; 95% CI 1.86 - 9.34). There was also a progressive increase in the risk of both cancers due to the smoking consumption (packs-year). The risk of oral cavity carcinoma was two (until 20 packs-year; p = 0.022), six (21 - 40 packs-year; p < 0.001) and nine ( > 40 packs-year; p < 0.001) times higher for patients than for controls who never smoked, while for larynx cancer, we found risks seven (21 - 40 packs-year; p < 0.001) and 11 ( > 40 packs-year; p < 0.001) times higher. CONCLUSIONS: The results seem to suggest a contribution of the genetic polymorphisms associated with alcohol metabolism (ADH1B*2) and alcohol and tobacco dependence (OPRM1 Asn40Asp and OPRM1 Ala6Val) in the risk of oral cavity and larynx carcinomas. In addition, we confirm the contribution and importance of known risk factors, such as smoking and excessive alcohol consumption in the development of these neoplasms
 
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Fecha de Publicación
2020-01-13
 
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