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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.5.2008.tde-10032008-150329
Document
Author
Full name
Cristianne da Silva Alexandre
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2008
Supervisor
Committee
Andrade, Lucia da Conceição (President)
Câmara, Niels Olsen Saraiva
Coimbra, Terezila Machado
Ianhez, Luiz Estevam
Onuchic, Luiz Fernando
Title in Portuguese
As células linhagem negativa (Lin) de medula óssea atenuam a progressão da doença renal crônica
Keywords in Portuguese
Células tronco
Fator de crescimento do endotélio vascular
Insuficiência renal crônica
Linfócitos
Macrófagos
Óxido nítrico sintase
Proteínas proto-oncogências p21
Ratos endogâmicos F344
Abstract in Portuguese
Introdução: A doença renal crônica continua sendo um desafio no campo da pesquisa médica. Atualmente um interesse crescente tem surgido no intuito de avaliar o potencial de células tronco em retardar o avanço de doenças crônicas progressivas. Material e Métodos: Para determinar o efeito dessas células em um modelo de progressão de doença renal crônica foram usadas células linhagem negativa (Lin ) separadas magneticamente e injetadas em ratos submetidos à injúria renal. Ratos singênicos Fischer 344 foram submetidos à nefrectomia 5/6 (Nx) e divididos em 3 grupos: Nx (não tratados); NxSC1 (submetidos à infusão de 2 106 células Lin no 15º dia de pós-operatório); e NxSC3 (submetidos à infusão de 2 106 células Lin no 15º, 30º e 45º dias de pós-operatório). No 60º dia de pós-operatório clearance de inulina, imunohistoquímica e immunoblotting foram realizados. Resultados: Os animais submetidos à nefrectomia apresentaram redução do clearance de inulina (0,33 ± 0,02 ml/min/100g peso corpóreo), proteinúria (12 ± 0,5 mg/24hs) , anemia e hipertensão (145 ± 7,7 mmHg) compatíveis com doença renal crônica. A infusão de células Lin- resultou em atenuação da proteinúria (p<0,05) com relação aos animais não tratados a despeito de não ter havido diferença nos níveis de pressão arterial e aldosterona plasmática. Esses achados foram similares entre os grupos tratados com uma ou com três infusões de células. Adicionalmente a infusão de células resultou em redução do índice de glomeruloesclerose e da área intersticial relativa (p<0,05), menor infiltração do tecido renal por macrófagos e linfócitos e menor proliferação celular. A expressão tecidual do p21 e de VEGF já foi associada à aceleração da progressão da lesão renal crônica. No nosso modelo ambas as proteínas tiveram sua expressão reduzida. A redução da expressão tecidual de eNOS tem sido implicada na progressão da doença renal. Em nosso modelo houve aumento dessa expressão após infusão das células Conclusões: A infusão de células Linatenuou todos os marcadores de injúria renal em um modelo de doença precoce possivelmente através de um mecanismo imunomodulador.
Title in English
Lineage negative bone marrow cells attenuate the progression of chronic renal failure
Keywords in English
Lymphocytes
Macrophages
Nitric oxide synthase
Proto-oncogene proteins p21 (ras)
Rats Inbread F344
Renal insufficiency chronic
Stem cells
Vascular endothelial growth factor
Abstract in English
Progressive renal failure continues to be a challenge. The use of bone marrowderived stem cells (SCs) represents a means of meeting that challenge. We used lineage-negative (Lin-) SCs to test the hypothesis that Lin- cell infusion decreases renal injury. Syngeneic Fischer 344 rats were submitted to 5/6 nephrectomy and divided into 3 groups: Nx (untreated); NxSC1 (receiving 2 × 106 Lin- cells on postnephrectomy day 15); and NxSC3 (receiving 2 × 106 Lin- cells on postnephrectomy days 15, 30 and 45). Controls were unoperated/untreated. On postnephrectomy day 60, clearance studies, immunohistochemistry and immunoblotting were performed. Lin- cell infusion effectively reduced postnephrectomy proteinuria, glomerulosclerosis, anemia, renal infiltration of immune cells and monocyte chemoattractant protein-1 protein expression, as well as decreasing the interstitial area. Immunostaining for proliferating cell nuclear antigen showed that, in comparison with controls, Nx rats presented greater cell proliferation, whereas NxSC1 rats and NxSC3 rats presented less cell proliferation than did Nx rats. Protein expression of p21 and VEGF increased after nephrectomy and decreased after Lin- cell infusion. Protein expression of eNOS reduced after nephrectomy and increased after cell infusion. These data suggest that SC treatment ameliorates progressive end-stage renal disease.
 
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Publishing Date
2008-03-17
 
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