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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.5.2008.tde-12092008-130850
Document
Auteur
Nom complet
Alexandre Braga Libório
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2008
Directeur
Jury
Seguro, Antonio Carlos (Président)
Boim, Mirian Aparecida
Burdmann, Emmanuel de Almeida
Homsi, Eduardo
Onuchic, Luiz Fernando
Titre en portugais
Rosiglitazona, agonista do PPAR-y "Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-y" reverte a nefrotoxicidade induzida pelo tenofovir-DF
Mots-clés en portugais
Anormalidades induzidas por drogas
Antiretrovirais/ efeitos adversos
Capacidade de concentração renal
Distúrbios do metabolismo do fósforo
HIV
Insuficiência renal
Ratos
Receptores ativados por proliferador de peroxissomo
Resumé en portugais
Introdução: A nefrotoxicidade dos antiretrovirais constituem atualmente fator importante na morbidade e mortalidade de pacientes com HIV. O tenofovir DF (TDF) se enquadra em um dos antiretrovirais mais lesivos ao rim. Conhecer seu mecanismo de nefrotoxicidade e estudar medidas protetoras podem melhorar seu uso clínico. Material e Métodos: Ratos foram tratados durante 30 dias com uma de duas doses de TDF (50 ou 300mg/Kg de dieta), sendo que um grupo teve adicionado em sua dieta maleato de rosiglitazona (RSG) na dose de 92mg/Kg de dieta nos últimos 15 dias. Após esse período, os ratos foram colocados em gaiola metabólica e sacrificados. Foram estudados parâmetros bioquímicos, fluxo sanguíneo renal e os rins extraídos para expressão semiquantitativa dos transportadores epiteliais tubulares. Resultados: Os animais que receberam TDF em dose alta apresentaram insuficiência renal severa acompanhada de redução da expressão da oxido-nítrico sintase endotelial e vasoconstricção renal intensa. Todos esses parâmetros foram parcialmente revertidos pela administração de RSG. Baixas doses de TDF não causou alteração significativa do ritmo de filtração glomerular, porém induziu fosfatúria, acidose tubular proximal, poliúria e redução da capacidade de concentração urinária. Essas alterações foram associadas a redução da expressão de alguns transportadores epiteliais (cotransportador sódio-fosforo, contratransportador sódio-hidrogênio tipo 3 e aquaporina tipo 2). Não foi caracterizado síndrome de Fanconi, pois não houve proteinúria ou glicosúria. O tratamento com RSG reverteu todos os parâmetros de nefrotoxicidade estudados, normalizando as alterações bioquímicas urinárias e a expressão dos transportadores de membrana. Conclusões: Os achados desses experimentos tem potencial aplicação clínica em pacientes com nefrotoxicidade induzida pelo TDF, especialmente naqueles com hipofosfatemia e/ou redução do ritmo de filtração glomerular.
Titre en anglais
The peroxisome proliferator-activated receptor-y agonist rosiglitazone reverses tenofovir-induced nephrotoxicity
Mots-clés en anglais
Antiretroviral/adverse effects
Drug induced abnormalities
HIV
Peroxisome proliferators activated receptor
Phosphate metabolism disturbs
Rats
Renal concentration ability
Renal failure
Resumé en anglais
Objective: To characterize the mechanisms of tenofovir disoproxil fumarate (TDF)- induced nephrotoxicity and the protective effects of rosiglitazone (RSG), a peroxisome proliferator-activated receptor-y agonist. Methods: Rats were treated for 30 days with one of two TDF doses (50 or 300 mg/kg of food), to which RSG (92 mg/kg of food) was added for the last 15 days. Biochemical parameters were measured, and renal tissue was extracted for immunoblotting. Results: Mean daily ingestion was comparable among all the treated groups. Highdose TDF induced severe renal failure accompanied by reduced expression of endothelial nitric-oxide synthase and intense renal vasoconstriction. All of these features were ameliorated by RSG administration. Low-dose TDF did not alter the glomerular filtration rate but induced significant phosphaturia, proximal tubular acidosis and polyuria, as well as reducing urinary concentrating ability. These alterations were caused by specific downregulation of the sodium-phosphorus cotransporter, sodium/hydrogen exchanger 3 and aquaporin 2. No Fanconi's syndrome was identified (proteinuria was normal and there was no glycosuria). Treatment with RSG reversed TDF-induced tubular nephrotoxicity, normalizing urinary biochemical parameters and membrane transporter protein expression. Conclusion: These findings have potential clinical applications in patients presenting with TFV-induced nephrotoxicity, especially in those presenting with hypophosphatemia or a reduction in glomerular filtration rate.
 
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Date de Publication
2008-10-31
 
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