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Master's Dissertation
DOI
10.11606/D.5.2008.tde-20012009-112638
Document
Author
Full name
Talita Rojas Cunha Sanches
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2008
Supervisor
Committee
Andrade, Lucia da Conceição (President)
Boim, Mirian Aparecida
Seguro, Antonio Carlos
Title in Portuguese
Estudo da ação do inibidor de fosfodiesterase (sildenafil) no diabetes insipidus induzido pelo lítio
Keywords in Portuguese
Aquaporina 2
Diabetes insípido nefrogênico
Inibidores de fodiesterase
Lítio/efeitos adversos
Nucleotídeos cíclicos
Abstract in Portuguese
Os pacientes que usam lítio (Li) para tratamento do transtorno bipolar freqüentemente apresentam poliúria e deficiência de concentração urinária, sintomas do Diabetes Insipidus nefrogênico (DIN). Animais tratados com Li apresentam baixos níveis de produção de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) em resposta ao hormônio antidiurético (HAD). O Sildenafil (Sil), um inibidor da fosfodiesterase 5 (PDE5), eleva os níveis intracelulares de guanosina monofosfato cíclico (GMPc), levando a inserção de aquaporina 2 (AQP2) na membrana plasmática das células do ducto coletor. Portanto, inibidores de PDE podem promover a inserção de AQP2 na membrana plasmática mesmo sem a ativação do receptor de HAD, indicando a participação de uma via alternativa mediada pelo GMPc. Nós investigamos o efeito do Sil na expressão renal das proteínas de membrana AQP2, UT-A1, NKCC2, NHE3, P-ENaC em ratos com DIN induzido pelo Li. Ratos Wistar foram divididos nos seguintes grupos: grupo controle, recebendo dieta alimentar normal durante quatro semanas; grupo Li, recebendo dieta alimentar normal com 40 mmol Li por quilo de dieta durante quatro semanas; grupo Li + Sil, recebendo dieta alimentar normal com 40 mmol Li por quilo de dieta durante quatro semanas e 200 mg por quilo de dieta de Sil a partir da segunda semana; grupo Sil, recebendo dieta alimentar normal durante a primeira semana e a partir da segunda semana recebendo dieta normal com 200 mg de Sil por quilo de dieta. Os animais do grupo Li desenvolveram poliúria, diminuição da osmolalidade urinária e diminuição da expressão da AQP2. No grupo Li+Sil, o Sil foi capaz de reverter parcialmente a poliúria, diminuir o clearance de água livre, aumentar a osmolalidade urinária e aumentar a expressão da AQP2. A expressão de UTA1 foi completamente normalizada com o tratamento com Sil. A expressão das proteínas NKCC2 e NHE3 apresentaram-se aumentadas no grupo tratado com Li, e o Sil não foi capaz de reverter tal alteração. Além disso, o tratamento com Sil reverteu completamente o aumento da resistência vascular renal. Assim, concluímos que o tratamento com Sil em ratos com DIN melhora a poliúria, aumenta a smolalidade urinária e diminui o clearance de água livre pelo aumento da expressão de AQP2 e UT-A1. O tratamento com Sil pode ser benéfico para pacientes que sofrem com DIN induzida pelo Li.
Title in English
Role of phosphodiesterase inhibitor(sildenafil) in lithium-induced diabetes insipidus
Keywords in English
Aquaporin 2
Cyclic nucleotides
Diabetes insipidus nephrogenic
Lithium/adverse effects
Phosphodiesterase inhibitors
Abstract in English
Patients taking lithium to treat bipolar disorder often present polyuria and urinary concentrating defect. In addition, lithium-treated animals present lower cyclic adenosine monophosphate production in response to vasopressin. Sildenafil (Sil), a phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitor, elevates intracellular cyclic guanosine monophosphate (cGMP) levels, leading to plasma membrane accumulation of aquaporin 2 (AQP2). Therefore, PDE inhibitors might induce AQP2 membrane insertion even without vasopressin receptor activation by activating a parallel cGMP-mediated signal transduction pathway. We investigated the effect of sildenafil on renal expression of AQP2, UT-A1, sodium/hydrogen exchanger (NHE3), type 1 bumetanide-sensitive Na-K-2Cl cotransporter (NKCC2), and the epithelial sodium channel alpha subunit (P-ENaC). Wistar rats received lithium (40 mmol/kg food) or not for 4 weeks (Li or control), some rats also receiving sildenafil (200 mg/kg food) in weeks 2-4, with or without lithium (Li+Sil or Sil). In Li+Sil rats, urine output was markedly lower, as was water free clearance, whereas urine osmolality was higher. Semiquantitative immunoblotting revealed the following: AQP2 expression was partially normalized; UT-A1 expression was completely normalized; expression of NKCC2 and NHE3 was significantly higher in Li rats (although not significantly different between Li+Sil rats and Li rats); and P-ENaC protein expression was unaltered in all groups. Sildenafil treatment completely reversed the lithium-induced increase in renal vascular resistance. In conclusion, sildenafil treatment of lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus (NDI) improves polyuria, increases urinary osmolality, and decreases free water clearance via upregulation of renal AQP2 and UT-A1. Sildenafil treatment could be beneficial in patients with lithium-induced NDI.
 
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Publishing Date
2009-01-28
 
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