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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.5.2016.tde-04112016-112630
Document
Author
Full name
Rodrigo Santa Cruz Guindalini
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2016
Supervisor
Committee
Folgueira, Maria Aparecida Azevedo Koike (President)
Riechelmann, Rachel Simões Pimenta
Rossi, Benedito Mauro
Coudry, Renata de Almeida
Garicochea, Bernardo
Title in Portuguese
Identificação de variantes germinativas no gene E-caderina / CDH1 e de fatores ambientais de risco em pacientes jovens portadores de câncer gástrico
Keywords in Portuguese
Caderinas
Fatores de risco dieta
Neoplasias gástricas
Síndromes neoplásicas hereditárias
Abstract in Portuguese
Introdução: Câncer gástrico é uma doença multifatorial influenciada por fatores externos e hereditários. Embora a síndrome do câncer gástrico difuso hereditário causada por mutações germinativas no gene CDHl seja uma condição rara, sua influência sobre a incidência de câncer gástrico no Brasil, que é considerado um país de alta incidência desta neoplasia, é desconhecida. Objetivos: Avaliar a frequência de variantes germinativas em CDHl e os hábitos de dieta/estilo de vida em pacientes diagnosticados câncer gástrico com idade precoce «55 anos) no Brasil. Metodologia: De outubro de 2013 a agosto 2015, foram recrutados 88 pacientes consecutivos e não aparentados diagnosticados com câncer gástrico em idade precoce em um hospital público brasileiro. Todos os éxons e regiões intrônicas flanqueadoras do CDHl foram sequenciados. Os hábitos de dieta/estilo de vida dos pacientes com câncer gástrico em idade precoce foram comparados com informações sobre os hábitos da população armazenados em bancos de dados populacionais brasileiros. Resultados: Dos 88 pacientes, 51,1% eram do sexo feminino e a média de idade no momento do diagnóstico do câncer era de 39 anos (variação, 20-55); 23% relataram história familiar de câncer gástrico em parentes de primeiro ou de segundo. A maioria dos tumores era do tipo difuso (74%), pouco diferenciado (74%) e localizava-se no terço médio ou distal do estômago (67%). No total, 24 variantes germinativas foram detectadas: 3 (12.5%) benignas, 17 (70.8%) provavelmente benignas e 4 (16.7%) variantes de significado clínico incerto (VSI). Todas as VSI são mutações missense e nunca foram relatadas previamente na literatura: c.313T> A, c.387G> T, c.1676G> A e c.1806C> A. Os pacientes com câncer gástrico diagnosticados em idade precoce apresentaram maior consumo de carne vermelha (OR: 2.591, IC 95%: 1.371-4.894) e carne processada (OR: 3.093, IC 95%: 1.591- 6.009) em comparação com os hábitos alimentares da população brasileira. Conclusão: De acordo com o nosso conhecimento, esta é a maior série investigando a contribuição de mutações germinativas de CDHl em pacientes diagnosticados com câncer gástrico em idade precoce na América Latina. Para um país considerado de alta incidência, a frequência encontrada de variantes germinativas em CDHl foi maior do que o esperado; 4 novas mutações missense foram identificadas e mais estudos são necessários para confirmar a patogenicidade dessas variantes. Fatores de risco modificáveis, como o consumo de carne vermelha e/ou de carne processada podem ter contribuído para o desenvolvimento de câncer gástrico em idade precoce na população estudada
Title in English
Identification o -E cadherin /CDH1 germline variants and environmental risk factors in early onset gastric cancer patients
Keywords in English
Cadherins
Diet
Risk factors
Stomach neoplasms Neoplastic syndromes hereditary
Abstract in English
Introduction: Gastric cancer is a multifactorial disease influenced by inherited and noninherited factors. Although hereditary diffuse gastric cancer syndrome caused by germline mutation in CDHl is arare condition its contribution to gastric cancer burden in Brazil, which is considered a high-incidence country for this neoplasia, is unknown. Objectives: To evaluate the frequency of CDHl germline variants and the dietjlifestyle habits in early-onset gastric cancer (EOGC, < 55 years old) patients in Brazil. Methodology: From October 2013 to August 2015, a total of 88 unrelated and consecutive patients attending a Brazilian public hospital with EOGC were enrolled. Ali CDHl exons and intronic boundaries were sequenced. The dietjlifestyle habits of EOGC patients have been compared to Brazilian population data bases. Results: Of 88 patients, 51.1% were female and the mean age at gastric cancer diagnosis was 39 years (range 20-55); 23% reported family history of gastric cancer in first- or second-degree rei atives. The majority of the tumors were diffuse (74%), poorly differentiated (74%), and located in the middle and distal-third of the stomach (67%). In total, 24 germline variants were detected: 3 (12.5%) benign, 17 (70.8%) likely benign, and 4 (16.7%) variants of unknown significance (VUS). Ali VUS were missense novel mutations: c.313T > A, c.387G > T, c.1676G > A, and c. 1806C > A. EOGC patients had ahigher red (OR: 2.591, 95% CI: 1.371-4.894) and processed (OR: 3.093, 95% CI: 1.591-6.009) meat intake compared to eating habits of the Brazilian population. Conclusion: To our knowledge, this is the largest series investigating the contribution of CDHl germline mutations in EOGC cancer in Latin America. For a high-incidence country, the incidence of CDHl germline variants was higher than expected; 4 novel CDHl missense mutations were identified and further studies are warranted to confirm their pathogenicity. Modifiable risk factors, such as the consumption of red and/or processed meat may have contributed to early- onset gastric cancer development in our studied population
 
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Publishing Date
2016-11-07
 
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