• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Tesis Doctoral
DOI
10.11606/T.5.2010.tde-08062010-160840
Documento
Autor
Nombre completo
Gustavo Fernandes Godoy Almeida
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2010
Director
Tribunal
Federico, Miriam Hatsue Honda (Presidente)
Baptista, Pedro Péricles Ribeiro
Camargo, Olavo Pires de
Penna, Valter
Tone, Luiz Gonzaga
Título en portugués
Doxorrubicina e ifosfamida em dose densa em pacientes com sarcomas de partes moles e expressão de ezrina como fator de prognóstico
Palabras clave en portugués
Doxorrubicina
Ifosfamida
Imunoistoquímica
Relação dose-resposta a droga
Sarcoma de partesmoles
Sobrevida
Resumen en portugués
O prognóstico de pacientes portadores de sarcomas de partes moles (SPM) avançados é reservado. Aumentar o benefício de quimioterapia é necessário, sendo, uma das estratégias, quimioterapia em dose densa, a qual demonstrou benefício em câncer de mama. Por outro lado, a busca de um marcador prognóstico é importante para uma melhor seleção de pacientes que se beneficiariam de protocolo de tratamento mais intensivo. A ezrina é uma proteína que liga o citoesqueleto celular a proteínas de membrana, está associada a invasão celular e metástase e sua hiperexpressão tem sido associada a um pior prognóstico em sarcomas de partes moles. O objetivo deste estudo foi avaliar o papel de quimioterapia com dose densa em pacientes portadores de SPM de alto grau, avançados. O desfecho primário foi taxa de resposta e os secundários foram sobrevida global (SG), sobrevida livre de progressão (SLP), perfil de toxicidade, qualidade de vida e controle de dor. Avaliou-se também a expressão de ezrina por imunohistoquímica como marcador de prognóstico, com o intuito de estratificação da população que poderia se beneficiar mais desta abordagem intensificada. Neste estudo de fase II prospectivo, vinte e um pacientes foram incluídos. A idade mediana foi 37 anos (23-60) e extremidades inferiores foram o sítio primário mais comum. Sarcoma sinovial, leiomiossarcoma e sarcoma sem outras especificações foram as histologias mais frequentes. O protocolo consistiu de seis ciclos seqüenciais de doxorubicina 30mg/m2 D1-3 e ifosfamida 2,5g/m2 D1-5 a cada 14 e 21 dias, respectivamente, seguidos por sete dias de suporte hematopoiético. As intensidades de dose medianas de doxorrubicina e ifosfamida foram, respectivamente, 42mg/m2/semana e 3,63g/m2/semana (93% e 87% do planejado, respectivamente) e 15 pacientes (71%) receberam todo o tratamento. Toxicidades graus 3 e 4 foram observadas em 19 pacientes e em 77/105 ciclos, neutropenia febril em 6 ciclos (5 pacientes) e reduções da fração de ejeção de ventrículo esquerdo de pelo menos 10% em três pacientes. Não houve toxicidade renal provavelmente pela adminsitração da ifosfamida em duas horas. A resposta foi avaliada pelos critérios de RECIST, com três respostas parciais, totalizando uma taxa de resposta de 14%. Seis respostas deveriam ser observadas para que o estudo completasse a inclusão de todos os pacientes programados. Como não se atingiu a taxa de resposta prevista, o protocolo foi fechado. Três mortes precoces foram observadas com suspeita de toxicidade. Após seguimento mediano de 11 meses, a SLP e a SG medianas foram 8,1 e 20,1 meses respectivamente. Pacientes com sarcoma sinovial e idade inferior a 45 anos apresentaram maior sobrevida na análise univariada. A expresão de ezrina foi positiva em 10 pacientes (47%) e houve tendência a uma correlação direta entre sua expressão e sobrevida mais longa (p=0,1191). Todos os pacientes com histologia sinovial foram positivos para ezrina (teste de Fischer, p= 0,0325). Este esquema de quimioterapia sequencial com dose densa de doxorubicina e ifosfamida foi tóxico, a taxa de resposta foi baixa em um grupo de pacientes com doença avançada e não pode ser empregado na prática clínica diária fora de protocolo de pesquisa
Título en inglés
Doxorrubicina e ifosfamida em dose densa em pacientes com sarcomas de partes moles e expressão de ezrina como fator de prognóstico
Palabras clave en inglés
Dose-response relationship drug
Doxorubicin
Ifosfamide
Immunohistochemistry
Sarcoma
Survivorship (Public Health)
Resumen en inglés
Advanced soft tissue sarcoma (STS) patients have a dismal prognosis. Efforts to increase benefit from chemotherapy are needed and dose-dense chemotherapy could be an option, since this approach has demonstrated survival benefit in breast cancer. On the other hand, the identification of a prognostic marker is essential to stratify which patients could benefit most from intensified strategies. Ezrin is a member of the ERM (ezrin, radixin, moesin) cytoeskeleton-associated protein family associated with invasion and metastasis, and has been pointed as important prognostic marker in sarcomas. The objective of this study was to explore the role of dose-dense doxorubicin- and ifosfamide-based chemotherapy in advanced high grade STS patients. Primary endpoint was response rate and secondary endpoints were overall survival (OS), progression free survival (PFS), toxicity profile, quality of life and pain control evaluation. Tumor ezrin immunoreactivity was an exploratory endpoint as a predictor of response to chemotherapy and as a prognostic factor in this population, trying to find which patients could benefit most from this intensified strategy. This prospective, single arm, phase II study included 21 advanced STS patients. Median age was 37 years (23-60y) and lower limbs were the most frequent primary site. Synovial, leiomyo and unclassified sarcoma were the most common histologies. Protocol consisted of 6 cycles of sequential dose-dense doxorubicin 30 mg/m2 D1-3 and ifosfamide 2.5 g/m2 D1-5 every 14 and 21 days, respectively, followed by seven days of hematopoietic support. The median doxorubicin and ifosfamide dose-intensities were, respectively, 42 mg/m2/week and 3.63 g/m2/week (93% and 87% of planned, respectively) and 15 patients (71%) received all cycles. Grade 3/4 toxicities occurred in 19 patients and 77/105 cycles, febrile neutropenia in 5 patients (six cycles) and three LVEF drops of at least 10%, one symptomatic. No renal toxicity was observed what could occurred due to the two-hour-schedule of ifosfamide. Responses were evaluated by RECIST criteria and three patients presented partial response (response rate of 14%). Six responses were necessary to the inclusion of the target population, however, this was not observed and the study was closed. Three deaths were probably related to toxicity. After a median follow-up was 11 months, PFS and OS were 8.1 months and 20.1 months, respectively. Patients with synovial sarcoma and those younger than 45y presented better survival at univariate analysis. Ezrin expression was positive in 10 patients (47%) and a trend was observed for a correlation between positive ezrin expression and longer survival (p= 0.1191). There was a statistically significant correlation between positive ezrin expression and synovial hystology (Fishers exact test, p= 0.0325). This sequential dosedense doxorubicin/ifosfamide-based chemotherapy protocol was toxic, response rate was low in advanced STS patients and can not be considered for routine practice outside clinical trials
 
ADVERTENCIA - La consulta de este documento queda condicionada a la aceptación de las siguientes condiciones de uso:
Este documento es únicamente para usos privados enmarcados en actividades de investigación y docencia. No se autoriza su reproducción con finalidades de lucro. Esta reserva de derechos afecta tanto los datos del documento como a sus contenidos. En la utilización o cita de partes del documento es obligado indicar el nombre de la persona autora.
Fecha de Publicación
2010-06-08
 
ADVERTENCIA: Aprenda que son los trabajos derivados haciendo clic aquí.
Todos los derechos de la tesis/disertación pertenecen a los autores
Centro de Informática de São Carlos
Biblioteca Digital de Tesis y Disertaciones de la USP. Copyright © 2001-2020. Todos los derechos reservados.