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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.5.2011.tde-23082011-144223
Document
Author
Full name
Eurico Cleto Ribeiro de Campos
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2011
Supervisor
Committee
Lopes, Ademar (President)
Fonseca, Francisco Paulo da
Simões, João Carlos
Snitcovsky, Igor Moyses Longo
Soares, Fernando Augusto
Title in Portuguese
Análise do perfil de hipermetilação do gene PTEN e correlação com fatores clínicos anatomopatológicos no carcinoma de células renais
Keywords in Portuguese
Carcinoma de células renais
Inativação gênica
Metilação de DNA
Neoplasias renais
Prognóstico
PTEN fosfohidrolase
Seguimento
Sobrevida
Abstract in Portuguese
Introdução: Apesar da identificação de fatores prognósticos clínicos e patológicos, muitos pacientes portadores de carcinoma de células renais (CCR) apresentam metástases ao diagnóstico e outros irão desenvolver recorrência local ou à distância durante o seguimento. Novos fatores prognósticos e de origem molecular têm sido avaliados no CCR, destacando-se o PTEN como um dos principais genes envolvidos na carcinogênese renal. Objetivos: Avaliar os fatores clínicos e anatomopatológicos mais significativos nas taxas de sobrevida, identificar a frequência de hipermetilação do gene PTEN através da técnica do pirosequenciamento, o impacto da hipermetilação do gene nas taxas de sobrevida global (SG) e livre de doença (SLD), como também, a associação da presença de hipermetilação com os principais fatores prognóticos. Material e métodos: Foram avaliados 137 pacientes portadores de CCR submetidos a tratamento cirúrgico do tumor primário entre 1997 e 2009. Foram considerados os dados epidemiológicos, clínicos, anatomopatológicos, de estadiamento (TNM 2004) e os obtidos da reação de pirosequenciamento. Resultados: O tempo de seguimento médio foi de 32,3 meses e mediana de 28,8 meses. Considerando o estadimento clínico, foram fatores independentes para a SG: idade (p<0,01), ASA (p=0,02), margens cirúrgicas (p=0,04), grau de Fuhrman (p=0,01), estádio clínico (p<0,001) e subtipo histológico (p<0,01). No modelo múltiplo a SLD foi influenciada únicamente pelo estádio clínico (p<0,001). Dos 137 casos analisados, hipermetilação do gene foi detectada em cinco casos (3,6%). Devido a baixa freqüência detectada optou-se por não realizar a associação da metilação do PTEN com os fatores prognósticos. Em relação às taxas de SG e SLD, de acordo com o perfil de hipermetilação do PTEN, não houve a ocorrência de nenhum evento, ou seja, morte, morte por CCR ou recorrência da doença para os cinco casos que apresentavam hipermetilação. Conclusões: A hipermetilação do xv PTEN foi detectada com baixa frequência, sugerindo a participação de outros genes ou mecanismos moleculares diferentes da metilação na inativação deste gene frequentemente envolvido na carcinogênese renal. As taxas de sobrevida não foram influenciadas pelo perfil de hipermetilação do PTEN, permanecendo o estadiamento clínico do TNM como a principal variável determinante da evolução e do risco de recidiva pelo CCR
Title in English
Analysis of hypermethylation profile of PTEN gene and correlation with clinical and pathological findings in renal cell carcinoma
Keywords in English
DNA methylation
Follow-up
Genic inactivation
Prognosis
PTEN phosphatase
Renal cell carcinoma
Renal neoplasm
Survival
Abstract in English
Introduction: Despite the identification of clinical and pathological prognostic factors, many patients with renal cell carcinoma (RCC) have metastases at diagnosis and others will develop local or distant recurrence during follow-up. New prognostic factors and of molecular origin have been evaluated in RCC, highlighting PTEN, one of the main genes involved in renal carcinogenesis. Objetives: To assess the most significant clinical and pathological factors in survival rates, and identify the frequency of hypermethylation of the PTEN gene by the pyrosequencing technique, the impact of gene hypermethylation on overall survival (OS) rates and disease free interval (DFS), as well as associating presence of hypermethylation with main prognostic factors. Methods: We evaluated 137 patients with RCC that underwent surgical treatment of primary tumor between 1997 and 2009. We considered the epidemiological, clinical, pathological, staging (TNM 2004) data and those obtained from pyrosequencing. Results: Mean follow-up was of 32.3 months and the median of 28.8 months. Considering the clinical TNM stage, the OS was influenced in the multiple model by age (p < 0.01), ASA (p = 0.02), surgical margins (p = 0.04), Fuhrman´s grade (p = 0,01), clinical stage (p <0.001) and cell subtype (p < 0.01). DFS were influenced in multivariate analysis only by presence of clinical stage (p <0.001). Of the 137 cases examined, gene hypermethylation was detected in five cases (3,6%). Because of this low frequency perceived, we elected not to carry out the association of PTEN methylation with prognostic factors. Regarding OS and DFS rates, according to the hypermethylation of PTEN profile, no event occurred, that is to say death, death from RCC or disease recurrence in the five cases with hypermethylation. Conclusions: Hypermethylation of PTEN was detected with low frequency suggesting involvement of other genes or different molecular mechanisms of methylation upon inactivation of this gene, frequently involved in renal xvii carcinogenesis. Survival rates were not influenced by the hypermethylation of PTEN profile, with clinical TNM staging remaining as the main determinant for development and risk of RCC recurrence
 
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Publishing Date
2011-08-24
 
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