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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.5.2014.tde-29102014-162446
Document
Author
Full name
Rodrigo Barbosa de Aguiar
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2014
Supervisor
Committee
Moraes, Jane Zveiter de (President)
Silva, Ana Maria Moura da
Moro, Ana Maria
Strauss, Bryan Eric
Takahashi, Anita Hilda Straus
Title in Portuguese
Aplicação diagnóstica e terapêutica de um novo anticorpo anti-FGF2 em processos de angiogênese em melanoma experimental
Keywords in Portuguese
Angiogênese patológica
Anticorpos monoclonais
Fator 2 de crescimento de fibroblastos
Melanoma
Abstract in Portuguese
Evidências sugerem que o fator de crescimento de fibroblasto 2 (FGF2), produzido por melanomas, possui importante papel no crescimento tumoral, angiogênese e metástase. Assim, o uso de anticorpo monoclonal (mAb) que reconhece e bloqueia a atividade de FGF2 é uma abordagem a ser considerada em oncologia. O propósito desse estudo foi avaliar a aplicação diagnóstica e terapêutica de um novo anticorpo anti-FGF2, 3F12E7 IgG1, em melanoma experimental B16-F10. Para isso, camundongos C57Bl/6 foram implantados subcutaneamente (ou intravenosamente, para ensaios de metástase) com células de melanoma murino B16-F10 (5x105 células/animal). Quando tumores alcançaram 3-4 mm de diâmetro (ou 24 h pós-inóculo de células B16-F10, no caso de ensaios de metástase), camundongos foram tratados com anti-FGF2 3F12E7 IgG. Animais controle receberam igual volume do veículo ou quantidade de anticorpo controle de isotipo. Grupos: animais tratados com (1) anti-FGF2 3F12E7 IgG1; (2) ligante de CEA IgG1 (controle de isotipo); e (3) veículo. O tratamento dos camundongos portadores de tumor com anti-FGF2 IgG resultou, comparado com os controles salina e de isotipo, em uma redução no número de focos metastáticos nos pulmões (ANOVA, p < 0,05), em ensaios de metástase experimental, bem como em uma menor taxa de crescimento de tumores subcutâneos (n=7/grupo). Esse resultado é acompanhado por uma redução na densidade vascular do tumor, conforme determinado por imunomarcação para CD34 ou CD31. A captação tumoral de anti-FGF2 3F12E7 IgG foi avaliada por métodos de medicina nuclear, usando esse anticorpo radiomarcado com tecnécio-99m. Estudos SPECT/CT in vivo e de biodistribuição ex vivo revelaram que 99mTc-anti-FGF2 3F12E7 IgG pode atingir eficientemente tumores subcutâneos e metastáticos de B16-F10. Assim, esses dados sugerem que anti-FGF2 3F12E7 IgG pode ser uma estratégia antitumoral promissora para melanoma, bem como uma potencial ferramenta de imagem a ser explorada, atuando como um possível traçador para rastrear tumores FGF2-positivos e mapear esse estímulo angiogênico no microambiente tumoral. Aprovado pelo comitê de ética (CAPPesq): número 0942/09
Title in English
Diagnostic and therapeutic application of a new anti-FGF2 antibody in angiogenesis process in experimental melanoma
Keywords in English
Fibroblast growth factor 2
Melanoma
Monoclonal antibody
Pathologic angiogenesis
Abstract in English
Compelling evidence suggests that fibroblast growth factor 2 (FGF2), produced by melanomas, plays important role in tumor growth, angiogenesis and metastasis. Therefore, the use of a monoclonal antibody (mAb) that recognizes and blocks FGF2 activity is seen as an approach to be considered in oncology. The purpose of this study was to evaluate the diagnostic and therapeutic application of a new anti-FGF2 antibody, 3F12E7 IgG1, in experimental melanoma B16-F10. For this, C57Bl/6 mice were subcutaneously (or intravenously, for experimental metastasis assay) implanted with murine melanoma B16-F10 cells (5x105 cells/animal). When tumors reached 3-4 mm in diameter (or 24 h after B16-F10 cells injection, in the case of metastasis assay), mice started receiving anti-FGF2 3F12E7 IgG. Control mice received equal volume of vehicle or isotype control IgG amount. Groups: (1) anti-FGF2 3F12E7 IgG1-treated, (2) CEA-binding IgG1-treated (isotype control) and (3) vehicle-treated mice. The treatment of tumor-bearing mice with anti-FGF2 IgG, compared with saline and isotype controls, led to a reduction in the number of metastatic foci in the lungs (ANOVA test, p < 0.05), in experimental metastasis assays, as well as to a lower subcutaneous tumor growth rate (n=7 per group). This result is accompanied by a reduction in the tumor vascular density, as determined by CD34 or CD31 staining. The anti-FGF2 3F12E7 IgG tumor uptake was evaluated by nuclear medicine approaches, using this antibody radiolabeled with technetium-99m. In vivo SPECT/CT and ex vivo biodistribution studies reveled that 99mTc-anti-FGF2 IgG could efficiently achieved B16-F10 subcutaneous and metastatic tumors. Thus, these data suggest that the anti-FGF2 3F12E7 IgG may be a promising antitumor strategy for melanoma, as well as a potential imaging tool to be explored, working as a possible tracer to identify FGF2-positive tumors and map this angiogenic stimulus in the tumor microenvironment. Ethics committee (CAPPesq) approval number 0942/09
 
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Publishing Date
2014-10-30
 
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