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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.5.2010.tde-05042010-170939
Document
Author
Full name
Andrea Turbuck Celestino
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2009
Supervisor
Committee
Bydlowski, Sergio Paulo (President)
Lucas, Silvia Regina Ricci
Poggetti, Renato Sergio
Schor, Nestor
Soriano, Francisco Garcia
Title in Portuguese
Modulação do fenótipo de resistência a múltiplas drogas por lipoproteínas em células de sarcoma uterino resistente à doxorrubicina
Keywords in Portuguese
Doxorrubicina
Lipoproteínas
Resistência a múltiplos medicamentos
Abstract in Portuguese
O desenvolvimento de resistência a múltiplas drogas na terapêutica do câncer é um importante obstáculo para o tratamento efetivo. Os mecanismos de resistência a múltiplas drogas ocasionam a redução intracelular de agentes quimioterápicos e, por conseqüência, estão envolvidos no fracasso no tratamento do câncer. Os principais genes envolvidos neste fenômeno são: o gene MDR1(multiple drug resisctance), que codifica uma glicoproteína de alto peso molecular, a P-gp; o gene MRP1, que codifica uma glicoproteína de 190 Kda, denominada proteína associada à resistência a múltiplas drogas; e o gene da LRP (proteína relacionada à resistência de pulmão). Alguns estudos sugerem que o colesterol pode estar envolvido diretamente com o fenômeno de resistência a múltiplas drogas, e que os lipídeos podem influenciar várias e complexas funções no MDR, por afetarem o transporte de drogas através da membrana plasmática. Além disso, células tumorais tem maior necessidade de colesterol devido a uma taxa de multiplicação mais elevada que as células normais. Neste estudo analisou-se a expressão dos genes MDR1, MRP1 e LRP em células de sarcoma uterino resistentes à doxorrubicina, e a influência de lipoproteínas. Houve aumento da expressão dos genes MDR1, MRP1 e LRP nas células tratadas com a LDL, sendo mais expressivo o gene MDR1. A HDL diminuiu a expressão dos genes MRP1 e LRP. No entanto, o gene MDR1 teve sua expressão diminuída somente em concentrações maiores. As células cultivadas em meio sem soro fetal apresentaram um elevado aumento na expressão destes genes. Em conclusão, as lipoproteínas podem modular a expressão dos genes MDR1, MRP1 e LRP e, assim, atuar na resistência a múltiplas drogas.
Title in English
Modulation of phenotype of multidrug resistance for lipoprotein in uterine sarcoma cells resistant to doxorubicin
Keywords in English
Doxorrubicin
Drug resistance multiple
Lipoproteins
Abstract in English
The development of multidrug resistance in anticancer therapy is an obstacle in the efficiency of the treatment. The multidrug resistance mechanism causes reduction of intracellular chemotherapeutical drugs. Therefore, it leads to treatment failure. There are three main multidrug resistance genes: MDR1, which codifies the P-gp (a high weight glycoprotein); MRP1, which codifies a 190 Kda glycoprotein; and, the LRP (lung resistance related protein) gene. Several reports suggest that cholesterol may be directly involved with the multidrug resistance phenomenon and that lipids may affect many complex functions in this regard, as the activity of the drug transport across the plasmatic membrane. Moreover, tumor cells have great cholesterol necessity due to the high cell multiplication rate. Here we described the MDR, MRP, LRP gene expression of a doxorubicin-resistant uterine sarcoma cell line under the influence of lipoproteins. LDL increased the expression of all genes, mainly MDR1. Treatment with HDL led to reduction of MRP and LRP expression. However, the MDR gene expression decreased only by higher concentrations of HDL. Cells grown in serumdeprived medium led to an increased expression of all the studied genes. Therefore, lipoproteins may modulate the MDR, MRP, LRP gene expression and, consequently, the cell resistance to drugs.
 
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ANDREACELESTINO.pdf (2.85 Mbytes)
Publishing Date
2010-04-07
 
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