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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.5.2005.tde-07102014-094643
Documento
Autor
Nome completo
Emilia Modolo Pinto
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2005
Orientador
Banca examinadora
Xavier, Ana Claudia Latrônico (Presidente)
Billerbeck, Ana Elisa Correia
Guerra Júnior, Gil
Knoepfelmacher, Mirta
Novak, Estela Maria
Título em português
Presença da mutação Arg337His do supressor tumoral P53 e mapa de deleção do cromossomo 17 em crianças e adultos com tumores adrenocorticais
Palavras-chave em português
Arg337His
Efeito fundador
Instabilidade cromossômica
Mapa de deleção
p53
Perda de heterozigose
Tumores adrenocorticais
Resumo em português
A incidência dos tumores adrenocorticais na região sul do Brasil é 10-15 vezes maior que a incidência mundial. Mutações no gene supressor tumoral p53, localizado na região 17p13.1 têm sido identificadas em diversos tumores humanos. Uma distinta mutação germinativa, Arg337His, localizada no domínio de tetramerização da proteína supressora tumoral P53 foi identificada em 35 de 36 crianças da região sul do Brasil. No presente trabalho, investigamos a presença da mutação Arg337His em 71 pacientes não relacionados, 41 adultos e 30 crianças, portadores de tumores adrenocorticais benignos e malignos. Adicionalmente, análise de perda de heterozigose do locus p53, mapa de deleção do cromossomo 17 e instabilidade cromossômica foram estudados em DNA genômico destes pacientes. Nenhum dos pacientes estudados apresentava histórico familial compatível com a síndrome de Li-Fraumeni. Sequenciamento automático permitiu a identificação da mutação Arg337His, em DNA extraído a partir de sangue periférico e/ou tecido tumoral, em 29 (24 crianças e 5 adultos) dos 71 pacientes. Nas 10 famílias em que foi possível analisar o DNA genômico de ambos os pais verificamos que a mutação Arg337His tem caráter hereditário. Por outro lado, esta mutação não foi encontrada em DNA de 160 indivíduos do grupo controle, não relacionados, analisados por sequenciamento automático e/ou digestão enzimática. A análise pareada de DNA gênomico de sangue periférico e de tecido tumoral revelou perda de heterozigose para o locus p53 em 18 de 21 (86%) pacientes portadores da mutação Arg337His. Não observamos correlação entre a presença desta mutação e o comportamento maligno dos tumores. O estudo de dois marcadores polimórficos intragênicos do p53, pelo programa de análise de tamanho de fragmento GeneScan, evidenciou um mesmo haplótipo associado à mutação Arg337His em 91% dos pacientes com tumores adrenocorticais, configurando uma origem comum para esta mutação. O estudo de 6 marcadores polimórficos ao longo do cromossomo 17 (D17S926, VNTRP53, D17S1856, D17S942, D17S1351 e D17S928) em DNA genômico pareado de 29 pacientes demonstrou uma freqüência elevada (81%) de perda do cromossomo 17 em associação à mutação Arg337His. Não observamos correlação entre a perda do cromossomo 17 e a agressividade tumoral nestes pacientes. Instabilidade cromossômica envolvendo os cromossomos 2, 9 e 11 nos 17 pacientes que perderam o cromossomo 17 foi identificada em 47%, 47% e 71%, respectivamente. Perda dos cromossomos 2 e 11 foi evidenciada em tumores benignos e malignos. A perda do cromossomo 9 foi evidenciada exclusivamente nos tumores malignos, assim como a perda concomitante de 3 ou mais cromossomos. Em conclusão, confirmamos uma freqüência elevada da mutação Arg337His em crianças brasileiras com tumores adrenocorticais benignos e malignos. Esta mutação também foi encontrada no grupo de adultos, embora em menor freqüência. Não houve correlação entre sua presença e o comportamento maligno dos tumores adrenocorticais. Efeito fundador para a mutação Arg337His e inativação bialélica do p53, caracterizada pela presença da mutação Arg337His e a perda do cromossomo 17 foram demonstradas na maioria dos casos analisados. Finalmente, a instabilidade cromossômica envolvendo três ou mais cromossomos contribuiu para o diagnóstico de carcinoma adrenocortical
Título em inglês
Presence of the mutation Arg337His of the tumor suppressor P53 and deletion mapping of chromosome 17 in children and adults with adrenocortical tumors
Palavras-chave em inglês
Adrenocortical tumors
Arg337His
Chromosomal instability
Deletion mapping
Founder effect
Loss of heterozigosity
p53
Resumo em inglês
The incidence of adrenocortical tumors in the South region of Brazil is 10 to 15 times higher than the worldwide one. Mutations in the tumor suppressor p53 gene, located in chromosome 17p13.1, have been described in different human tumors. A germline mutation, Arg337His, in the tetramerization domain of the tumor suppressor P53 was identified in 35 of 36 children from the South region of Brazil. In the present study we have searched for Arg337His mutation in genomic DNA of 71 non-related patients, 41 adults and 30 children, with benign or malignant adrenocortical tumors. Additionally, we also analyzed the loss of heterozigosity of p53 locus, deletion mapping of chromosome 17 and chromosome instability, in genomic DNA of these patients. None of the patients had a familial history of Li-Fraumeni syndrome. Automatic sequencing identified the Arg337His mutation in genomic DNA from peripheral leukocytes and/or tumor tissues in 29 (24 children and 5 adults) of these 71 patients. In 10 families in which the study of both parent's DNA was possible, the Arg337His mutation was inherited from one of the parents. Sequencing analysis and/or enzymatic restriction showed that this mutation was not present in DNA of 160 non-related control subjects. Paired analysis of genomic DNA of peripheral leukocytes and tumor tissue revealed loss of heterozigosity of p53 locus in 18/21 (86%) patients with Arg337His mutation. There was no correlation between the presence of this mutation and the malignant behavior of these tumors. The study of two intragenic polymorphic markers of p53 through GeneScan software showed the association of the same haplotype with the Arg337His mutation in 91% of patients with adrenocortical tumors, indicating a common origin of this mutation. The study of 6 polymorphic markers along chromosome 17 (D17S926, VNTRP53, D17S1856, D17S942, D17S1351, D17S928) in paired genomic DNA of 29 patients showed an increased frequency (81%) of chromosome 17 loss in association with the presence of the Arg337His mutation. We did not observe any correlation between the loss of chromosome 17 and aggressive tumor behavior in these patients. In the 17 patients who lost chromosome 17, chromosome instability of chromosomes 2, 9 and 11 was identified in 47%, 47% e 71%, respectively. Loss of chromosomes 2 and 11 was observed in benign and malignant tumors, whereas the loss of chromosome 9 was observed exclusively on malignant tumors. Similarly, the concomitant loss of 3 or more chromosomes was only observed in malignant tumors. In conclusion we confirmed an increased frequency of Arg337His mutation in Brazilian children with benign or malignant adrenocortical tumors. This mutation was also found in the adult group, although at a lower frequency. There was no correlation between the presence of the mutation and the malignant behavior of adrenocortical tumor. We demonstrated a founder effect for this mutation and also a biallelic inactivation of p53 characterized by the presence of the Arg337His mutation and the loss of chromosome 17 in most of the cases studied. Finally, chromosome instability involving 3 or more chromosomes contributed for the diagnosis of adrenocortical carcinoma in these
 
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EmiliaModoloPinto.pdf (962.57 Kbytes)
Data de Publicação
2014-10-07
 
AVISO: O material descrito abaixo refere-se a trabalhos decorrentes desta tese ou dissertação. O conteúdo desses trabalhos é de inteira responsabilidade do autor da tese ou dissertação.
  • Pinto, E.M., et al. Deletion mapping of chromosome 17 in bening and malignant adrenocortical tumors associated with the Arg337His mutation of the p53 tumor supressor protein [doi:10.1210/jc.2004-0963]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism [online], 2005, vol. 90, nº 5, p. 2976-2981.
  • Pinto, E.M., et al. Founder effect for the highly prevalent R337H mutation of tumor supressor p53 in Brazilian patients with adrenocortical tumors. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, 2004, vol. 48, nº 5, p. 647-650.
  • Pinto, E.M., et al. Deletion-mapping of chromosome 17 in bening and malignant adrenocortical tumors associated with the Arg337His mutation of the p53 tumor supressor. In The Endocrine Society's 87th Annual Meeting, San Diego, 2005. Abstract.
  • Pinto, E.M., et al. Deletion-Mapping of chromosome 17 in patients with isolated adrenocortical tumors associated with the Arg337His mutation of the P53 tumor suppressor. In 1Simpósio Avanços em Pesquisas Médicas dos Laboratórios de Investigação Médica - HCFMUSP, São Paulo, 2003. Simpósio Avanços em Pesq. Médicas dos Lab. de Invest. Médica - HCFMUSP., 2003. Abstract.
  • Pinto, E.M., et al. Deletion-mapping of chromossome 17 in patients with sporadic adrecortical tumors associated with the Arg337His of the tumor supressor p53. In The Endocrine Society's 85TH Annual Meeting, Philadelphia, 2003. Program & Abstracts., 2003. Abstract.
  • Pinto, E.M., et al. Deletion-mapping of chromossome 17 in patients with sporadic adrenocortical tumors associated with the Arg337His mutation of the tumor supressor p53. In XVI Reunion Anual de La Sociedad Ltinoamericana de Endocrinologia Pediátrica, Cancun, 2003. SLEP 2003., 2003. Abstract.
  • Pinto, E.M., et al. Evidência de perda de heterozigose (LOH) envolvendo o cormossomo 17 em tumores adrenicorticais benignos ou malignos associados à mutação Arg337His do supressor tumoral P53. In V COPEM CONGRESSO PAULISTA DE ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA, São Paulo, 2003. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Mtabologia.São Paulo, 2003. Resumo.
  • Pinto, E.M., et al. Mapa de deleção do cromossomo 17 em tumores adrenocorticais benignos e malignos associados à mutação Arg337His da proteína supressiva tumoral P53. In 6º COPEM - Congresso Paulista de Endocrinologia e Metabologia, São Paulo, 2005. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia., 2005. Resumo.
  • Pinto, E.M., et al. The single nucleotide polymorphism at codon 72 of the p53 protein is not associated with adrenocortical tumorigenesis. In The Endocrine Society´s 88TH Annual Meeting - ENDO 06, Boston, 2006. Program & Abstracts., 2006. Abstract.
  • Pinto, E.M., et al. The unusually high incidence of germline Arg337His mutation in the p53 tumor suppressor gene among brazilian with adrenocortical tumors can be attributed to founder effect. In 12 TH International Congress of Endocrinology, Lisboa, 2004. Program & Abstracts., 2004. Abstract.
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