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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.5.2018.tde-11092018-134127
Document
Auteur
Nom complet
Mari Maki Síria Godoy Cardena
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2018
Directeur
Jury
Rave, Cintia Fridman (Président)
Dias, Alexandre Torchio
Mingroni Netto, Regina Celia
Santos, Paulo Caleb Júnior de Lima
Suemoto, Claudia Kimie
Titre en portugais
Mapeamento por miscigenação em amostra de pacientes brasileiros com insuficiência cardíaca
Mots-clés en portugais
Brasil
Hipertensão
Insuficiência cardíaca
Mapeamento cromossômico
Marcadores genéticos
Mortalidade
Resumé en portugais
As doenças cardiovasculares lideram as causas de morte em vários países, inclusive no Brasil, sendo a insuficiência cardíaca (IC) uma das enfermidades mais frequentes. Associações entre ancestralidade genética e susceptibilidade ao desenvolvimento da IC já foram relatadas em diferentes populações. O presente estudo teve como objetivo estimar as ancestralidades global e local de 492 pacientes com IC, identificar regiões e ancestralidades genômicas associadas à IC, seus fatores de risco (diabetes e hipertensão) e à mortalidade causada pela IC, por meio do mapeamento por miscigenação (AM, admixture mapping). Utilizando 182.090 Polimorfismos de Nucleotídeo Único (SNPs, Single Nucleotide Polymorphisms) comuns à nossa população e a três populações ancestrais (europeia, africana e ameríndia) foram realizadas as análises das ancestralidades global e local. Todos os pacientes apresentaram maior proporção de ancestralidade global europeia, média de 0,618±0,218. As análises de AM da IC e da diabetes não mostraram nenhuma região associada, nas três ancestralidades avaliadas. No estudo de AM da hipertensão houve associação estatisticamente significativa com a ancestralidade local africana no cromossomo 2 (chr2p25.3) (p=4,65x10-5). Nessa região estão mapeados 7 RNAs não codificantes, 2 RNAs longos de região intergênica não codificadores de proteína, 44,93% do gene Syntrophin Gamma 2 (SNTG2) e o gene que codifica uma proteína de transmembrana (TMEM18). A análise de AM da mortalidade por IC foi realizada com os mesmos 492 pacientes com IC, usando o modelo caso-controle, sendo o grupo de casos (n=248) composto por pacientes em óbito no final de 4 anos de avaliação, e o grupo de controles (n=244), de indivíduos que ainda estavam vivos no final desse mesmo período. Foi observada associação estatisticamente significativa com a ancestralidade local europeia no cromossomo 6 (chr6p22.3) (p=6,805x10-5). Nessa região estão mapeados 30,74% do gene Ataxina 1 (ATXN1) e o gene Guanosina Monofosfato Redutase (GMPR). O mapeamento fino nessa região, com 7.916 SNPs, apresentou dois marcadores genéticos, rs1042391 e rs2142672, com resultados significativos (p=1,140x10-4, p=3,921×10-4, respectivamente). O alelo em homozigose TT do rs1042391 foi associado a um aumento de 21% ao risco de morte por IC (HR=1.21, p=0,0013), enquanto que o alelo em homozigose CC do rs2142672 foi associado a um aumento de 51% ao risco de morte por IC (HR=1.51, p=0,0004). Estes são achados iniciais e, como tal, devem ser considerados como hipóteses geradoras. Apesar disso, ficou demonstrado a utilidade do estudo de AM para identificar regiões com diferentes ancestralidades genômicas que podem contribuir para o risco de doenças complexas em populações geneticamente miscigenadas. Esses dados podem auxiliar na compreensão da etiologia genética da hipertensão e da mortalidade em pacientes com IC, relacionados à ancestralidade, podendo servir como ponto de partida para estudos funcionais na tentativa de aprofundar os conhecimentos dos processos biológicos que levam à hipertensão e à IC. Estudos futuros são necessários para replicar as associações encontradas, detectar variáveis causais que conduzem essas associações e explorar aplicações clínicas para as regiões de genes consistentemente associadas a mortalidade em pacientes com IC e à hipertensão
Titre en anglais
Admixture mapping in sample of Brazilian patients with heart failure
Mots-clés en anglais
Brazil
Chromosome mapping
Genetic markers
Heart failure
Hypertension
Mortality
Resumé en anglais
Cardiovascular diseases lead the causes of death in several countries, including Brazil, with the heart failure (HF) being one of the most frequent diseases. Associations between genetic ancestry and susceptibility to the development HF have already been reported in different populations. The present study aimed to estimate the global and local ancestry of 492 HF patients, and identify genomic regions and ancestry associated with HF, HF risk factors (diabetes and hypertension) and HF mortality, through admixture mapping (AM). Using 182,090 Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) common to our population and to three ancestral populations (European, African and Amerindian) the analyses of global and local ancestry were performed. All patients showed a higher proportion of European global ancestry, mean of 0.618±0.218. The AM analysis of HF and diabetes did not show any associated regions, in the three ancestries evaluated. In AM of hypertension there was a statistically significant association with African local ancestry on chromosome 2 (chr2p25.3) (p=4,65x10-5). In this region are mapped 7 non-coding RNAs, 2 long intergenic non-protein coding RNAs, 44.93% of the Syntrophin Gamma 2 gene (SNTG2) and the gene encoding a transmembrane protein (TMEM18). The AM analysis of HF mortality was performed with the same 492 HF patients, using case-control model, case group (n=248) was composed of patients who died at the end of 4 years of evaluation, and control group (n=244) included individuals who were still alive at the end of that period. A statistically significant association with European local ancestry on chromosome 6 (chr6p22.3) (p=6.805x10-5) was observed. In this region are mapped 30.74% of the gene Ataxin 1 (ATXN1) and the Guanosine Monophosphate Redutase gene (GMPR). The fine mapping in this region, with 7,916 SNPs, presented two genetic markers, rs1042391 and rs2142672, with significant results (p=1,140x10-4, p=3,921×10-4, respectively). The TT homozygous allele of rs1042391 was associated with 21% increase risk of HF death (HR=1.21, p=0,0013), while the CC homozygous allele of rs2142672 was associated with 51% increase risk of HF death (HR=1.51, p=0.0004). These are initial findings and, as such, should be considered as generating hypotheses. Despite this, it was demonstrated the utility of the AM study to identify regions with different genomic ancestry that may contribute to the risk of complex diseases in genetically mixed populations. These data may contribute to understand the genetic etiology of hypertension and mortality in HF patients, related to ancestry, and may serve as a starting point for functional studies in an attempt to deepen the knowledge of the biological processes that lead to hypertension and HF. Future studies are needed to replicate the associations found, to detect causal variables that lead these associations, and to explore clinical applications for gene regions consistently associated with death in patients with HF and hypertension
 
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Date de Publication
2018-09-12
 
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