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Master's Dissertation
DOI
10.11606/D.5.2011.tde-27022012-140435
Document
Author
Full name
Mauricio de Rosa Trotta
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2011
Supervisor
Committee
Blazquez, Francisco Javier Hernandez (President)
Aloia, Thiago Pinheiro Arrais
Silva, Jose Roberto Machado Cunha da
Title in Portuguese
Efeito da hepatectomia parcial associada à administração de fatores nutricionais hepatotróficos sobre a morfologia, função e expressão de genes pró-fibróticos na cirrose hepática em ratos Wistar induzida por tiocetamida
Keywords in Portuguese
Cirrose hepática experimental
Colágeno/análise
Hepatectomia
Injeções intraperitoneais
Ratos Wistar
Regeneração hepática
Soluções/uso terapêutico
Suporte nutricional
Tioacetamida
Abstract in Portuguese
O presente trabalho avaliou o papel da solução parenteral de fatores hepatotróficos nutricionais em animais com cirrose submetidos à hepatectomia parcial. Este procedimento é temido nestes animais devido à possibilidade de ocorrência de falência hepática aguda, já que a remoção de um fragmento do fígado reduz ainda mais a capacidade funcional de um órgão já comprometido. Além disso, é conhecido que o fígado cirrótico diminui sua capacidade regenerativa, fato que atrasa a recuperação do animal, bem como também regenera cirroticamente. Esses fatores, aliados, contribuem para uma considerável taxa de mortalidade pós-operatória. Porém, há algumas situações em que estes pacientes precisam ser submetidos a ressecções hepáticas, tais como traumas, infecções e neoplasias. De fato, a presença de hepatocarcinomas representa a maior indicação deste procedimento em fígados cirróticos. Por outro lado, tem-se mostrado que a administração parenteral de solução de fatores hepatotróficos nutricionais (FHN), uma mistura de aminoácidos, vitaminas, sais minerais e hormônios, aumenta consideravelmente a proliferação celular e o tamanho do fígado em animais sadios, com fibrose e com cirrose. Nestes dois últimos, além do crescimento hepático, ocorre também uma importante redução na quantidade de colágeno, significando uma melhora morfológica que, por muitas vezes, resulta em uma melhora funcional. Sendo assim, o objetivo do presente trabalho foi o verificar se o uso de fatores hepatotróficos nutricionais traria também uma melhora morfológica e funcional em animais com cirrose induzida por tiocetamida após uma ressecção hepática de 40%. Utilizou-se 40 ratos (Rattus norvegicus) Wistar fêmeas cuja indução da cirrose foi pela administração intraperitoneal de tiocetamida. Ao final deste período, e após 10 dias de descanso, todos os animais foram submetidos a uma hepatectomia parcial (HP) de 40%. Foram então divididos em dois grupos: um que recebeu intraperitonealmente a solução de fatores hepatotróficos nutricionais durante 12 dias, designado grupo HP+FHN, e outro que recebeu solução fisiológica nas mesmas condições, formando o grupo HP+S. Os seguintes parâmetros foram avaliados no término do período experimental: dados biométricos (peso do fígado, IHS: índice hepassomático e IHC: índice hepatocarcaça), bioquímica hepática plasmática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total e albumina), quantificação da densidade volumétrica de colágeno hepático por morfometria, quantificação do índice de proliferação celular por imunohistoquímica para PCNA e expressão de genes pró-fibróticos (MMP2, TIMP1, Cola1 e TGFb1) por PCR em tempo real. De fato, os fígados dos animais do grupo HP+FHN estavam maiores do que os animais do grupo HP+S (aumentos de 8,4%, 5,6% e 8,4% no peso do fígado, IHS e IHC respectivamente), e também apresentaram maior índice de proliferação de hepatócitos (44,9%). Ocorreu também redução de 27,9% na densidade volumétrica do colágeno hepático no grupo que recebeu FHN comparandose com o grupo que recebeu solução salina. Esta redução também foi observada na expressão do gene de colágeno a1, que foi de 53%. Porém, não houve diferença nos demais genes avaliados. Dentre os parâmetros bioquímicos, apenas a fosfatase alcalina mostrou redução. Os resultados obtidos permitem concluir que o uso de FHN acarreta em um aumento da regeneração hepática acompanhado de uma redução da quantidade de colágeno e, esses achados, em conjunto, podem representar uma condição benéfica na recuperação de pacientes com cirrose submetidos à ressecção hepática
Title in English
Effects of partial hepatectomy associated with administration of nutritional hepatotrophic factors in morphology, function and expression of pro-fibrotic genes in thioacetamide-induced liver cirrhosis in Wistar rats
Keywords in English
Collagen/analysis
Hepatectomy
Injections intraperitoneal
Liver cirrhosis experimental
Liver regeneration
Nutritional support
Rats Wistar
Solutions/therapeutic use
Thioacetamide
Abstract in English
The current study evaluated the role of parenteral solution of nutritional hepatotrophic factors in animals with cirrhosis undergoing partial hepatectomy. This procedure is fearful in these animals due to the possibility of acute liver failure, since removal of a liver fragment further reduces the functional capacity of an already compromised organ. Moreover, it is known that cirrhotic liver decreases its regenerative capacity, which impairs the recovery of the animal, and also regenerates cirrhotic. These factors, together, contribute to a considerable rate of postoperative mortality. However, there are some situations when these patients need to be submitted to liver resection, such as trauma, infections and neoplasm. In fact, the presence of hepatocellular carcinoma represents the most important indication of this procedure in patients with cirrhosis. On the other hand, it has been shown that parenteral administration of a solution of the nutritional hepatotrophic factors (NHF), a mixture of amino acids, vitamins, minerals and hormones, significantly increases cell proliferation and liver size in healthy, fibrotic and cirrhotic animals. In the two latter, beyond the liver growth, there is also a significant reduction in the amount of collagen, meaning a morphological enhancement, resulting in a functional improvement. Therefore, the objective of this study was to determine whether the use of nutritional hepatotrophic factors would also lead a morphological and functional improvement in animals with thioacetamide-induced cirrhosis after 40% liver resection. We used 40 rats (Rattus norvegicus) female Wistar whose cirrhosis was induced by intraperitoneal administration thioacetamide. At the end of this period, and after 10 days of rest, all animals were underwent a partial hepatectomy (PH) of 40%. They were then divided into two groups: one that received intraperitoneally a solution of nutritional hepatotrophic factors for 12 days, designated PH+NHF group, and another that received saline under the same conditions, forming the PH+S group. The following parameters were evaluated at the end of the trial period: biometrics (liver weight, HSI hepatossomatic index, and HCI hepatocarcass index), plasmatic liver biochemistry (AST, ALT, alkaline phosphatase, total bilirubin and albumin), quantification of volume density of collagen in liver morphology, quantification of cell proliferation by immunohistochemistry for PCNA and expression of pro-fibrotic genes (MMP2, TIMP1, TGF1 and Cola1) by real-time PCR. In fact, the livers of animals in group PH+NHF were larger than the animals in PH+S group (increases of 8.4%, 5.6% and 8.4% in liver weight, HSI and HCI, respectively), and also had higher rates of proliferation of hepatocytes (44.9%). There was also a 27.9% reduction in liver volume density of collagen in the group receiving NHF compared with the group that received saline. This reduction was also observed in gene expression of collagen a1, which was 53%. However, there were no differences in other genes evaluated. Among biochemical parameters, only the alkaline phosphatase showed a reduction. The results indicate that the use of NHF leads to an increase in liver regeneration accompanied by a reduction in the amount of collagen, and these findings, together, can represent a beneficial condition in the recovery of patients with cirrhosis undergoing liver resection
 
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Publishing Date
2012-03-02
 
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