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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.5.2008.tde-30092010-130259
Documento
Autor
Nome completo
Juliana Ide Aoki
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2008
Orientador
Banca examinadora
Cotrim, Paulo Cesar (Presidente)
Chioccola, Vera Lucia Pereira
Santos, Márcia Regina Machado dos
Título em português
Ação do análogo de purina tóxico tubercidina em Leishmania ssp.
Palavras-chave em português
Leishmania
Nucleosídeos de purina
Transfecção
Tubercidina
Resumo em português
A identificação de genes relacionados com resistência a compostos antiparasitários tem contribuído para um melhor entendimento do mecanismo de ação de alguns desses compostos. Utilizando a estratégia que permite a indução de super-expressão após transfecção gênica, isolamos dois loci relacionados com resistência ao análogo tóxico de purina, tubercidina (TUB). Em um desses locus identificamos um ortólogo do gene TOR (TOxic nucleoside Resistance) em L. (L.) major (TOR-Lm), capaz de conferir altos níveis de resistência a TUB. A identificação e localização cromossomal do segundo locus foi obtida, mas os testes funcionais em presença de TUB não foram tão significativos quanto os obtidos após a transfecção do TOR-Lm. Na segunda parte desta dissertação avaliamos a eficácia da associação de TUB com um inibidor específico do transporte de nucleosídeos em mamíferos, nitrobenziltioinosina (NBMPR), visando reverter a toxicidade de TUB apenas no hospedeiro. Demonstramos que TUB tem uma potente ação anti-parasitária em culturas de Leishmania spp., e que o inibidor NBMPR é capaz de proteger células mamíferas de camundongos infectados da ação tóxica de TUB.
Título em inglês
Action of tubercidin a toxic purine analogue in Leishmania spp
Palavras-chave em inglês
Leishmania
Purine nucleoside
Transfection
Tubercidin
Resumo em inglês
Gene identification associated with drug resistance has contributed to a better understanding of the mechanism of action of anti parasitic compounds. Using transfection and over-expression selection strategy we isolated two loci related with the resistance of tubercidin (TUB), a toxic analog purine. In the first locus we identified an ortholog of the TOR gene (TOxic nucleoside Resistance) in L. (L.) major (TOR-Lm), capable to render wild cells resistance to TUB after transfection and over-expression. Chromosomal location and identification of the second locus was done, but functional tests in the presence of TUB were not as significant as those obtained after TOR-Lm transfection. In the second part of this work, we evaluate the effectiveness of the association of TUB with an inhibitor specific to the mammals nucleoside transport, as nitrobenzylthioinosine (NBMPR), aimed at reversing the TUB toxicity only on the host. We first demonstrate that TUB has a potent anti-parasitic action in cultures of Leishmania spp. Then, we discuss the capacity of the NBMPR inhibitor to protect infected macrophages from the toxic effects of TUB.
 
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JulianaIdeAoki.pdf (596.25 Kbytes)
Data de Publicação
2010-09-30
 
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