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Mémoire de Maîtrise
DOI
10.11606/D.5.2007.tde-31052007-144814
Document
Auteur
Nom complet
Paschoalina Romano
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2007
Directeur
Jury
David Neto, Elias (Président)
Alves, Atecla Nunciata Lopes
Onuchic, Luiz Fernando
Titre en portugais
Avaliação da biodisponibilidade de uma nova formulação de micofenolato mofetil e de um método para sua monitorização terapêutica
Mots-clés en portugais
Ácido micofenólico
Disponibilidade biológica
Equivalência terapêutica
Farmacocinética
Monitoramento de medicamentos
Transplante de rim e técnicas imunoenzimáticas
Resumé en portugais
O Micofenolato Mofetil (MMF) é amplamente utilizado em transplantes de órgãos sólidos e tem como seu metabólito ativo o ácido micofenólico (MPA). A alta variabilidade intra e interindividual dos níveis plasmáticos de MPA em pacientes transplantados renais que recebem a mesma dose de MMF, a combinação com diferentes imunossupressores que afetam seu metabolismo e a oscilação destes níveis com o tempo decorrido após o transplante justificam a sua monitorização. Pequenas mudanças na dose de MMF podem comprometer a eficácia terapêutica. O objetivo deste trabalho foi avaliar a farmacocinética de duas formulações de MMF. Estudouse um ensaio para a dosagem de ácido micofenólico (MPA) plasmático (EMIT® 2000, Dade Behring) e a seguir, a biodisponibilidade da nova formulação de MMF disponibilizada por Strides Arcolab (MMF-SA), comparativamente ao CellCept® em pacientes transplantados renais estáveis. A metodologia de imunoensaio enzimático (EMIT) apresenta resultados relativamente mais elevados em relação à cromatografia líquida de alta resolução, devido à reação cruzada do metabólito acil glucoronídeo de MPA (AcMPAG) com o anticorpo presente no reagente. O método é capaz de detectar não só o MPA, mas também o seu metabólito ativo AcMPAG, o que pode representar uma vantagem. Comparamos o método EMIT com cromatografia líquida de alta resolução acoplada à espectrometria de massas (LC-MS/MS) e obtivemos r2 = 0,9612. O método apresentou: sensibilidade analítica de 0,02 ± 0,0016ug/mL; limite de detecção de 0,01 ± 0,0015ug/mL; linearidade de 14,58 ± 0,3300ug/mL; coeficientes de variação, intraensaio de 2,14% - 5,09% e interensaio de 4,18% - 5,02%. A estabilidade da amostra foi de 90 dias em temperatura de -20°C. Concluiu-se que a metodologia EMIT para dosagem de MPA é de fácil execução e apresenta boa precisão analítica. Participaram do estudo de biodisponibilidade, vinte e quatro pacientes adultos, transplantados renais, que já recebiam o CellCept® em combinação com Tacrolimus (n = 14), ciclosporina (n= 7) ou sem inibidores de calcineurina (n=3). Todos recebiam prednisona. As duas drogas foram administradas em esquema cruzado, com intervalo de uma semana entre as farmacocinéticas. Neste intervalo, os pacientes continuaram recebendo CellCept®. Foram analisadas as curvas farmacocinéticas de 12 horas para cada uma das duas formulações, nas mesmas doses equimolares. As médias ± SE das medidas de concentração máxima (Cmax) e da área sob a curva (AUC), para CellCept®, não foram estatisticamente diferentes das médias ± SE para MMF-SA (11,29 ± 1,35ug/mL versus 11,05 ± 1,08ug/mL e 49,11 ± 5,15ug.h/mL versus 47,59 ± 3,99 ug.h/mL), respectivamente. Da mesma forma, o intervalo de confiança 90% de MMF-SA / CellCept® para Cmax (93,57% - 121,73%) e para AUC 0-12h (93,75% - 108,90%) ficaram dentro do intervalo de bioequivalência (80% - 125%). Concluímos que CellCept® pode ser substituído com segurança pela formulação MMF-SA genérica em pacientes transplantados renais estáveis.
Titre en anglais
Assessment of the bioavailability of a new micophenolate mofetil formulation and a method for therapeutic monitoring
Mots-clés en anglais
Biological availability
Drug monitoring
Immunoenzyme techniques.
Kidney transplantation
Mycophenolic acid
Pharmacokinetics
Therapeutic equivalence
Resumé en anglais
Mycophenolate mofetil (MMF) is largely used in solid organ transplantation. Mycophenolic Acid (MPA) is the active metabolite of MMF. The high intra and interpatients variability of the MPA plasma levels in transplant recipients under the same dose of MMF, the association with immunosuppressant drugs that change the MPA metabolism and pharmacokinetic parameters over time may cause impact in the optimal dose of MMF. The therapeutic monitoring of MPA may improve the efficacy and safety. The aim of this study was to: 1 -to validate the EMIT assay for MPA monitoring and 2: to assess the bioavailability of two MMF formulations. The performance of the EMIT® 2000 Dade Behring Mycophenolic acid enzimatic immunoassay was evaluated. There was a high correlation between the LC-MS/MS and EMIT (r2 = 0.9612). Because of the cross-reactivity of the antibody used in the EMIT assay with the active acyl glucuronide metabolite (AcMPAG), the EMIT concentrations are higher than those from high performance liquid chromatography (HPLC).The analytic sensitivity was 0.02 ± 0.0016ug/mL; detection limit 0.01 ± 0.0015ug/mL; linearity 14.58 ± 0.3300ug/mL. The CV of within-day precision was 2.14% - 5.09% and the CV of between-days precision was 4.18% - 5.02%. The sample stability was 90 days at - 20°C. The EMIT assay is easily performed and fulfills all the requirements for an assay. We studied the MMF formulation from Strides Arcolab (MMF-SA) and CellCept® in twenty-four adult, renal transplanted patients, receiving MMF (CellCept®), before the bioavailability study, combined with tacrolimus (n = 14), cyclosporine (n = 7) or without CNI (n = 3). All patients received prednisone. They had a 12 hours pharmacokinetics (PK) of total MPA measured after the same equimolar doses for the two formulations. The PK analysis revealed two mean PK curves that overlaid over each other. Mean ± SE of maximum concentration (Cmax) and area under the time-concentration curve (AUC) of CellCept® were not statistically different from the generic MMF-SA (11.29 ± 1.35 ug/mL vs 11.05 ± 1.05 ug/mL and 49.11 ± 5.15 ug.h/mL vs 47.59 ± 3.99 ug.h/mL, respectively). In the same way the MMF-SA/CellCept® 90% confidence interval for both: Cmax (93.57% -121.73%) and AUC0-12h (93.75% - 108.90%) was within the bioequivalence interval (80%-125%). In renal transplanted patients, CellCept® can be switched by the generic MMF formulation.
 
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PaschoalinaRomano.pdf (1.15 Mbytes)
Date de Publication
2007-06-22
 
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