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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-10032020-124048
Document
Auteur
Nom complet
Lucas Oliveira Marino
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2019
Directeur
Jury
Souza, Heraldo Possolo de (Président)
Bachega, Tânia Aparecida Sartori Sanchez
Salomão, Reinaldo
Zampieri, Fernando Godinho
Titre en portugais
Incidência de insuficiência de corticosteroides relacionada à doença crítica e avaliação prognóstica da função adrenal e de biomarcadores em pacientes com pneumonia comunitária grave
Mots-clés en portugais
Biomarcadores
Esfingosina
Hidrocortisona
Insuficiência adrenal
Pneumonia
Sepse
Resumé en portugais
Em indivíduos saudáveis, a secreção de cortisol é rigorosamente controlada pelo eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA). O cortisol, fisiologicamente, possui um padrão de secreção diurno e pulsátil, com níveis circulatórios máximos pela manhã e notável decréscimo ao longo do dia (variam de 5 - 24 Micro g/dL). A resposta ao estresse na doença aguda é caracterizada por ativação do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA) e do sistema simpatoadrenal e consequente hipercortisolismo. Em muitos pacientes críticos, entretanto, estas vias podem estar inibidas. Os mecanismos de disfunção do eixo HHA neste contexto são ainda pouco compreendidos. Nota-se uma complexa relação entre produção deficitária de glicocorticoides e resistência tissular a estes hormônios, o que caracteriza a Insuficiência de Corticosteroides Relacionada à Doença Crítica (CIRCI). A real definição, fisiopatología, incidência e implicação prognóstica desta condição ainda são objeto de muita controvérsia. Objetivos: Determinar a incidência e o impacto prognóstico da CIRCI em pacientes com pneumonia comunitária (PAC) grave; identificar um nível de cortisol total discriminante de mortalidade; determinar a expressão de receptores de glicocorticoide [(GR) - isoformas Alfa and Beta] em polimorfonuncleares, os níveis séricos de esfingsina-1-fosfato [(S1P) - um segundo mensageiro da ação do cortisol] e suas associações com morbimortalidade e suas correlações com os níveis séricos de cortisol. Casuística e métodos: Foram incluídos no estudo 149 pacientes com PAC grave (Pneumonia Severity Index >= IV), dos quais 91 não receberam nenhuma dose de glicocorticoide antes da coleta de amostra para análise. Trata-se de uma coorte prospectiva, em que os pacientes incluídos foram divididos em dois grupos: (1) CIRCI (Cortisol <= 10 Micro g/dL); e (2) Cortisol > 10 Micro g/dL. O desfecho primário foi mortalidade hospitalar. Os defechos secundários foram: sepse, choque séptico, ventilação mecânica invasiva, injúria renal aguda, internação em unidade de terapia intensiva (UTI) e tempo de internação. Resultados: A incidência de CIRCI foi de 12,08% (11/91); a mortalidade dos pacientes com CIRCI foi de 9,09%, e daqueles com Cortisol total > 10 Micro g/dl de 15%, sem, contudo, diferença estatisticamente significante, bem como em relação aos desfechos secundários. Não houve diferença nos níveis de biomarcadores inflamatórios (procalcitonina - PCT - e proadrenomedulina - PROADM), assim como na expressão de GR Alfa e Beta e nas concentrações séricas de S1P. Não se observou correlação entre cortisol total e expressão de GRs, tampouco entre cortisol e S1P. O cortisol total foi mais elevado em pacientes que evoluíram à óbito [23,4 Micro g/dL (VIQ 18,6 - 38,3 Micro g/dL) vs. 16,65 Micro g/dL (VIQ 13,9 - 20,2); p = 0,0038)], com AUROC 0,751 (0,593 - 0,91), comparável à do escore multissistêmico SOFA [(Sequential Organ Failure Assessment) - AUROC 0,747 (0,593 - 0,9)]. Pacientes com Cortisol > 22,75 Micro g/dL apresentaram mortalidade substancialmente maior 39,13% vs. 5,88%; p < 0,01) e foram mais frequentemente internados na UTI (56,52% vs. 27,94%; p = 0,027). O tratamento adjuvante com glicocorticoide se associou a redução dos níveis de IL-6 ([1,499 pg/ml (0,899 - 1,89) vs. 0,698 pg/ml (0,272 - 1,279); p < 0,001]) e de cortisol total [(17,7 Micro g/dL (VIQ 7 - 20,5 Micro g/dL) vs. 12,25 Micro g/dL (VIQ 13,99 - 22,75 Micro g/dL); p = 0,001]. Não há correlação estatisticamente significante entre cortisol total e IL-6 (rho 0,02; p 0,65). Conclusões: O diagnóstico de CIRCI baseado isoladamente em cortisol total <= 10 Micro g/dL não parece apresentar utilidade clínica. Em termos fisiopatológicos, este valor não é discriminatório para a atividade tissular do hormônio. Níveis de cortisol > 22,75 Micro g/dL apresentam elevada acurácia para predição de óbito e podem ser úteis na indicação judiciosa de UTI. Por meio de mecanismos não esclarecidos e não mediados por alterações da expressão de GR Alfa e Beta, o corticoide exógeno pode suscitar menor atividade celular de glicocorticoide, fenômeno corroborado pela menor concentração de S1P. A redução do nível sérico de cortisol secundário ao tratamento adjuvante não é decorrente da queda de IL-6 (ausência de correlação entre as variáveis)
Titre en anglais
Incidence of critical illness-related corticosteroid insufficiency and prognostical performance of adrenal function and biomarkers in patients with severe community acquired pneumonia
Mots-clés en anglais
Adrenal insufficiency
Biomarkers
Hydrocortisone
Pneumonia
Sepsis
Sphingosine
Resumé en anglais
In healthy subjects, cortisol secretion is tightly controlled by the Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA) axis. Cortisol, physiologically, has a circadian and pulsatile pattern of secretion, with maximum circulatory levels during the the morning and remarkable decrease in the course of the day. The response to stress in acute disease is characterized by activation of the HPA axis and the sympathoadrenal system and consequent hypercortisolism. In many critical patients, however, these pathways may be inhibited. The mechanisms of HPA axis dysfunction in this context are still poorly understood. A complex relationship between deficient glucocorticoid production and tissue resistance to these hormones is noted, which characterizes Critical Illness Related Corticosteroid Insufficiency (CIRCI). The real definition, pathophysiology, incidence and prognostic implication of this condition are still subject of discussion. Objectives: To determine the incidence and prognostic impact of CIRCI in patients with severe community-acquired pneumonia (CAP); to identify a total cortisol level discriminant of mortality; to determine the expression of glucocorticoids receptors [(GRs) - Alpha and Beta isoforms] in polymorphonunclears, serum sphingosine-1-phosphate [(S1P) - a second messenger of cortisol action] levels and their association with morbidity and mortality and their correlation with serum cortisol levels. Patients and methods: A total of 149 patients with severe CAP (Pneumonia Severity Index >= IV) were included in the study, 91 of whom haven't received any glucocorticoid dose before blood sample collection for analysis. This is a prospective cohort, in which the included patients were divided into two groups: (1) CIRCI (Cortisol <= 10 Micro g/dl); and (2) Cortisol > 10 Micro g/dl. The primary outcome was in-hospital mortality. The secondary outcomes were: sepsis, septic shock, mechanical ventilation, acute kidney injury, hospitalization in intensive care unit (ICU) and duration of hospitalization. Results: The incidence of CIRCI was 12.08% (11/91); The mortality of patients with CIRCI was 9.09%, and of those with total cortisol > 10 Micro g/dl was 15%, with no statistically difference, as well as in relation to secondary outcomes. There was no difference in levels of inflammatory biomarkers (procalcitonin - PCT - and proadrenomedulin - PROADM), GR Alpha and Beta expression and serum S1P. There was no correlation between total cortisol and expression of GRs, neither between cortisol and S1P. Total cortisol levels were superior in patients who died [23.4 Micro g/dl (IQR 18.6 - 38.3 Micro g/dl) vs. 16.65 Micro g/dl (IQR 13.9 - 20.2 Micro g/dl); p = 0.0038)], with AUROC 0.751 (0.593 - 0.910), comparable to the performance of SOFA (sequential organ failure assessment) score [AUROC 0.747 (0.593 - 0.9)]. Patients with Cortisol > 22.75 Micro g/dl had substantially higher mortality (39.13% vs. 5.88%; p < 0.001) and were more often admitted to the ICU (56.52% vs. 27.94%; p = 0.027). Adjuvant treatment with glucocorticoids is associated with reduction in IL-6 [1,499 pg/ml (IQR 0.899 to 1.89 pg/ml) vs. 0.698 pg/ml (IQR 0.272 to 1.279 pg/ml), p < 0,001] and in total cortisol levels [(17.7 Micro g/dl (IQR 7 - 20.5 Micro g / dl) vs. 12.25 Micro g/dl (IQR 13.99 - 22.75 Micro g/dl); p = 0.001]. There was no statistically significant correlation between total cortisol and IL-6 (rho 0.02, p 0.65). Conclusions: The diagnostic of CIRCI based solely on total cortisol <= 10 Micro g/dl does not appear to have any clinical utility. In pathophysiological terms, this cutoff is not discriminatory for the tissular activity of cortisol. Levels of cortisol > 22.75 Micro g/dl have high accuracy for prediction of death and could be useful for the indication of ICU hospitalization. Through unclear mechanisms and certainly not mediated by alterations in GR Alpha and Beta expression, exogenous corticosteroids may cause lower glucocorticoid cellular activity, a phenomenon corroborated by reduction in S1P concentration. The reduction in serum cortisol secondary to GC adjuvant treatment has no relation with the decrease in IL- 6 concentrations (there is no correlation between these variables)
 
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Date de Publication
2020-03-10
 
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