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Tese de Doutorado
DOI
Documento
Autor
Nome completo
Daniel Francisco de Arruda Junior
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2019
Orientador
Banca examinadora
Girardi, Adriana Castello Costa (Presidente)
Júnior, José Antônio da Silva
Evangelista, Fabiana de Sant'Anna
Santos, Paulo Caleb Júnior de Lima
Título em português
Efeito combinado da vildagliptina e do valsartan no tratamento da insuficiência cardíaca em ratos
Palavras-chave em português
Dipeptidil peptidase 4
Insuficiência cardíaca
Peptídeo 1 semelhante ao glucagon
Sistema renina-angiotensina
Valsartana
Vildagliptina
Resumo em português
A inibição da dipeptidil peptidase IV (DPPIV), enzima responsável pela degradação do hormônio incretina peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), representa uma terapia efetiva e segura para os pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Contudo, devido à miríade de ações fisiológicas do GLP-1, além de seus outros substratos endógenos, o efeito da inibição da atividade da DPPIV pode ir muito além do benefício glicêmico, promovendo ações cardio, vaso e renoprotetoras. Neste contexto, dados publicados previamente por nosso laboratório demonstram que na insuficiência cardíaca (IC) não associada ao diabetes há aumento da atividade e da abundância da DPPIV no plasma e no endotélio cardíaco, sugerindo que esta peptidase desempenhe papel importante na fisiopatologia da IC. Consistente com esta ideia, demonstramos que a inibição da DPPIV atenua significativamente a disfunção cardíaca em ratos submetidos à injúria miocárdica por meio de ablação com radiofrequência. Esta melhora inclui diminuição da pressão final diastólica do ventrículo esquerdo, aumento da performance sistólica e diminuição da rigidez da câmara cardíaca. O papel central do sistema renina-angiotensina na fisiopatologia da IC é bem estabelecido. A angiotensina II é um potente vasoconstritor arterial e mediador importante da retenção renal de sódio e água em túbulos renais. Além disso, a angiotensina II potencializa a liberação neural de catecolaminas, é arritmogênica, promove hiperplasia vascular e hipertrofia miocárdica patológica, bem como estimula a morte dos cardiomiócitos. Em consequência, o antagonismo dos receptores de angiotensina II constitui uma das bases do tratamento da IC. Diante do exposto, este estudo teve como objetivo testar a hipótese de que a associação entre um inibidor da DPPIV e um antagonista do receptor de angiotensina II promove efeitos terapêuticos sinérgicos quando administrados a ratos com insuficiência cardíaca congestiva. Para tal, ratos Wistar pesando ±250g foram submetidos à ablação por radiofrequência do ventrículo esquerdo para indução de insuficiência cardíaca (HF) ou cirurgia fictícia (Sham). Seis semanas após a cirurgia os ratos foram distribuídos em 5 grupos e tratados por via oral (gavagem) durante quatro semanas: 1) Sham + Veículo (água); 2) HF + Veículo (água); 3) HF + Valsartan (30mg/kg/dia); 4) HF + Vildagliptina (120mg/kg/dia); 5) HF + Assoc (120 mg/kg/dia Vildagliptina + 30 mg/kg/dia Valsartan). Os ratos com IC tratados com veículo apresentaram elevação do BNP plasmático total, congestão pulmonar, hipertrofia cardíaca e maior deposição de colágeno em miocárdio remanescente quando comparado ao grupo Sham. Por sua vez, tanto a monoterapia com valsartan ou vildagliptina como o tratamento combinado reduziram significativamente os níveis circulantes de BNP. Além disso, todos os tratamentos foram eficazes em diminuir a congestão pulmonar, hipertrofia cardíaca e fibrose intersticial em comparação ao grupo IC. O grupo HF + Veículo apresentou maior atividade e abundância da DPPIV no plasma e coração comparado com os ratos Sham. De maneira interessante, verificamos que a atividade da DPPIV no plasma e no coração foi menor não somente nos ratos HF que receberam vildagliptina, mas também naqueles que receberam monoterapia com valsartan, em comparação aos ratos HF tratados com veículo. Adicionalmente, relatamos que o inibidor da DPPIV vildagliptina reduz a concentração de angiotensina II cardíaca, ao passo que o antagonista do receptor AT1 valsartan é capaz de reduzir a atividade da DPPIV no plasma e no coração de ratos com IC. Em conjunto, estes dados sugerem que não há efeito cardioprotetor aditivo da administração de inibidor da DPPIV e de antagonista de receptor AT1 em ratos com IC muito possivelmente em decorrência de uma possível sobreposição de vias cardioprotetoras ativadas por estes fármacos
Título em inglês
Combinated effect of vildagliptin and valsartan on the treatment of heart failure in rats
Palavras-chave em inglês
Dipeptidyl-Peptidase IV
Glucagon-like peptide 1
Heart failure
Renin-angiotensin system
Valsartan
Vildagliptin
Resumo em inglês
Inhibition of dipeptidyl peptidase IV (DPPIV), an enzyme responsible for the degradation of glucagon-like incretin peptide-1 (GLP-1), represents an effective and safe therapy for patients with type 2 diabetes mellitus. However, due to the multiple actions of GLP-1, besides its other endogenous substrates, the effect of inhibition of DPPIV activity can go far beyond the glycemic benefit, promoting cardio, vaso and renoprotective actions. In this context, data previously published by our laboratory demonstrate that in heart failure (HF) not associated with diabetes there is an increase in the activity and abundance of DPPIV in plasma and cardiac endothelium, suggesting that this peptidase plays an important role in the pathophysiology of HF. Consistent with this idea, we demonstrated that the inhibition of DPPIV significantly attenuates cardiac dysfunction in rats submitted to myocardial injury through radiofrequency ablation. This improvement includes decreased left ventricular end-diastolic pressure, increased systolic performance, and decreased cardiac stiffness. The central role of the renin-angiotensin system in the pathophysiology of HF is well established. Angiotensin II is a potent vasoconstrictor and important mediator of renal retention of sodium and water in renal tubules. In addition, angiotensin II potentiates the neural release of catecholamines, is arrhythmogenic, promotes vascular hyperplasia and pathological myocardial hypertrophy, as well as stimulates the death of cardiomyocytes. As a consequence, angiotensin II receptor antagonism is one of the bases of HF treatment. In view of the foregoing, this study aimed to test the hypothesis that the association between a DPPIV inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist promotes synergistic therapeutic effects when administered to rats with congestive heart failure. For this, Wistar rats weighing ± 250g were submitted to left ventricular radiofrequency ablation for induction of heart failure (HF) or sham surgery (Sham). Six weeks after surgery the rats were divided into 5 groups and treated orally (gavage) for four weeks: 1) Sham + Vehicle (water); 2) HF + Vehicle (water); 3) HF + Valsartan (30mg / kg / day); 4) HF + Vildagliptin (120mg / kg / day); 5) HF + Assoc (120 mg / kg / day Vildagliptin + 30 mg / kg / day Valsartan). Vehicle-treated HF rats showed elevated total plasma BNP, pulmonary congestion, cardiac hypertrophy and increased collagen deposition in the remaining myocardium when compared to the Sham group. On the other hand, both valsartan or vildagliptin monotherapy and combined treatment significantly reduced circulating levels of BNP. In addition, all treatments were effective in reducing pulmonary congestion, cardiac hypertrophy and interstitial fibrosis compared to the HF group. The HF + Vehicle group had higher activity and abundance of DPPIV in plasma and heart compared to Sham rats. Interestingly, we found that plasma and heart DPPIV activity was lower not only in HF rats receiving vildagliptin but also in those receiving valsartan monotherapy compared to vehicle treated HF rats. Additionally, we report that the DPPIV inhibitor vildagliptin reduces the concentration of cardiac angiotensin II, whereas the valsartan AT1 receptor antagonist is able to reduce the activity of DPPIV in the plasma and heart of rats with HF. Taken together, these data suggest that there is no additive cardioprotective effect of the administration of DPPIV inhibitor and AT1 receptor antagonist in rats with HF quite possibly due to a possible overlap of cardioprotective pathways activated by these drugs
 
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Data de Publicação
2019-11-11
 
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