• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Master's Dissertation
DOI
Document
Author
Full name
Letícia Camargo Tavares
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2019
Supervisor
Committee
Santos, Paulo Caleb Júnior de Lima (President)
Freitas, Amanda Brasil de
Girardi, Adriana Castello Costa
Porto, Catarina Segreti
Title in Portuguese
Avaliação do impacto da inclusão de polimorfismos nos genes ABCB1 e CYP4F2 em algoritmo farmacogenético para dosagem personalizada do anticoagulante varfarina
Keywords in Portuguese
Algoritmos
Farmacogenética
Membro 1 da subfamília B de cassetes de ligação de ATP
Polimorfismo genético
Sistema enzimático do citocromo P-450
Varfarina/administração & dosagem
Abstract in Portuguese
O anticoagulante oral cumarínico varfarina é vastamente utilizado para o tratamento e prevenção de eventos tromboembólicos, que configuram uma das principais causas de mortalidade mundial. Contudo, de acordo com fatores genéticos e ambientais, os cumarínicos apresentam grande variação em sua farmacocinética e farmacodinâmica, implicando em respostas variáveis entre os indivíduos. Para auxílio na tomada de decisão pelo corpo clínico na terapia com a varfarina, algoritmos farmacogenéticos estimadores de dose têm sido extensivamente estudados e desenvolvidos, com o intuito de estabelecer terapias personalizadas. Neste sentido, o presente estudo teve como objetivos investigar a associação de polimorfismos nos genes ABCB1 e CYP4F2 com a variabilidade do requerimento de dose de varfarina, e, primariamente, avaliar o impacto da inclusão desses polimorfismos como covariáveis do algoritmo farmacogenético estimador de dosagem de varfarina previamente desenvolvido para a população brasileira por Santos et al. (2015). Neste estudo retrospectivo, foram utilizadas amostras de 965 pacientes registrados no Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC/FMUSP). As genotipagens dos polimorfismos ABCB1 c.3435C>T e CYP4F2 c.1297G>A foram realizadas por meio da amplificação do DNA genômico através da reação em cadeia da polimerase seguida por análise de curva de dissociação (PCR-HRM) ou ensaio TaqMan®, respectivamente para cada variante. Para as análises estatísticas, utilizamos a abordagem de regressão linear múltipla, considerando a dose estável de varfarina como variável resposta e como covariáveis os polimorfismos de interesse nos genes ABCB1 e CYP4F2, bem como outros fatores genéticos, clínicos e demográficos. Nossos resultados sugerem que carreadores da variante ABCB1 c.3435C>T requerem doses médias de manutenção de varfarina inferiores quando comparados aos indivíduos com genótipo selvagem (redução de 2,5 e 4,3 mg/semana, respectivamente para carreadores dos genótipos CT e TT). Ainda, observamos uma grande variabilidade de dose de varfarina no subgrupo de pacientes autodeclarados não-brancos, de acordo com os genótipos ABCB1 (redução de 5,5 e 10,2 mg/semana, respectivamente para carreadores dos genótipos CT e TT). Além disso, verificamos que ambos os polimorfismos ABCB1 c.3435C>T e CYP4F2 c.1297G>A contribuíram para a predição de dose de varfarina, quando associados a outros fatores genotípicos, demográficos e clínicos relevantes, sendo estatisticamente significativos, aumentando o coeficiente de determinação do algoritmo em 2,6% e explicando um adicional de 3,6% da variabilidade interindividual de dosagem. Em conclusão, demonstramos que as genotipagens das variantes ABCB1 c.3435C>T e CYP4F2 c.1297G>A podem ser relevantes para acurar a terapêutica com varfarina na população brasileira
Title in English
Impact evaluation of incorporating ABCB1 and CYP4F2 polymorphisms in a genetic-guided warfarin dosing algorithm
Keywords in English
Algorithms
ATP-binding cassette sub-family B member 1
Cytochrome P-450 enzyme system
Genetic polymorphisms
Pharmacogenetics
Warfarin/administration & dosage
Abstract in English
The coumarin oral anticoagulant warfarin has been widely used for treating and preventing thromboembolic events, which are one of the main causes of mortality worldwide. However, according to genetic and environmental factors, coumarins show high variance in pharmacokinetics and pharmacodynamics, resulting in variable interindividual responses. For supporting warfarin clinical decisions, genetic-guided algorithms have been extensively studied and developed, in order to set personalized therapeutics. In this context, the aims of this master's research project were to investigate the association of ABCB1 and CYP4F2 polymorphisms with individual's warfarin dose requirements and to assess the impact of the inclusion of these polymorphisms as covariates in the genetic-guided dosing algorithm developed by Santos PC et al. (2015) for the Brazilian population. For this retrospective study, 965 patients enrolled in the Heart Institute (InCor), University of São Paulo Medical School (FMUSP) were involved. Genotyping of ABCB1 c.3435C>T and CYP4F2 c.1297G>A were performed by genomic DNA amplification by polymerase chain reaction (PCR), followed by melting curve analysis (HRM-PCR) and TaqMan® assay, respectively. For statistical analysis, we utilized multiple linear regression approach considering warfarin stable dose as the dependent variable and the ABCB1 and CYP4F2 variants, as well as other genetic, clinical and demographic factors as covariates. Our data suggests that carriers of ABCB1 c.3435C>T genotypes require lower mean warfarin maintenance doses when compared to wild-type individuals (reduction of 2.5 and 4.3 mg/week, respectively for CT and TT genotype carriers). Furthermore, we observed large warfarin dose variability for the subgroup of patients who self-declared themselves as non-white according to ABCB1 genotypes (lowering of 5.5 and 10.2 mg/week, respectively for CT and TT genotype carriers). Finally, we verified that both ABCB1 c.3435C>T and CYP4F2 c.1297G>A polymorphisms were able to contribute to warfarin dose prediction, when associated to other relevant genetic, clinical and demographic data, being statistically significant, improving the algorithm's coefficient of determination by 2.6% and explaining an additional of 3.6% of the interindividual warfarin dosage variability. In conclusion, in this study we have demonstrated that the genotyping of ABCB1 c.3435C>T and CYP4F2 c.1297G>A may be relevant for improving the management of warfarin therapeutics in Brazilian patients
 
WARNING - Viewing this document is conditioned on your acceptance of the following terms of use:
This document is only for private use for research and teaching activities. Reproduction for commercial use is forbidden. This rights cover the whole data about this document as well as its contents. Any uses or copies of this document in whole or in part must include the author's name.
Publishing Date
2019-07-10
 
WARNING: Learn what derived works are clicking here.
All rights of the thesis/dissertation are from the authors
CeTI-SC/STI
Digital Library of Theses and Dissertations of USP. Copyright © 2001-2019. All rights reserved.