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Dissertação de Mestrado
DOI
https://doi.org/10.11606/D.5.2019.tde-10122019-102649
Documento
Autor
Nome completo
Acaris Benetti dos Santos
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2019
Orientador
Banca examinadora
Girardi, Adriana Castello Costa (Presidente)
Nishi, Erika Emy
Ramos, Marcela Sorelli Carneiro
Seguro, Antonio Carlos
Título em português
A inibição da dipeptidil peptidase-4 melhora proteinúria tubular e glomerular e protege contra a redução da expressão de megalina e podocina na doença renal experimental
Palavras-chave em português
Biomarcadores
Dipeptidil peptidase 4
Inibidores da dipeptidil peptidase IV
Insuficiência renal crônica
Nefrectomia
Resumo em português
Evidências clínicas e experimentais sugerem que os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP4) conferem renoproteção não relacionada com os seus efeitos no controle glicêmico. Este estudo investigou os mecanismos subjacentes ao efeito antiproteinúrico da inibição da DPP4 em ratos submetidos à ablação renal e testou a hipótese de que a atividade urinária da DPP4 se correlaciona com a progressão da Doença Renal Crônica (DRC). Os experimentos foram conduzidos em ratos Wistar machos submetidos à nefrectomia 5/6 (Nx) ou operação simulada (Sham), seguido de oito semanas de tratamento com o inibidor de DPP4, sitagliptina (IDPPIV) ou veículo. Proteinúria aumentou progressivamente em ratos Nx durante todo o período de observação. Este aumento foi notavelmente mitigado pela sitagliptina. Níveis mais elevados de proteinúria em ratos Nx foram acompanhados por maior excreção urinária de retinol binding protein 4 (RBP4), um marcador de proteinúria tubular, bem como níveis mais elevados de podocina, um marcador de proteinúria glomerular. Os níveis de RBP4 e podocina não foram detectados na urina de ratos Nx + IDPP4. Proteinúria tubular e glomerular foram associadas com a redução da expressão de megalina e podocina no córtex renal de ratos Nx. O tratamento com sitagliptina impediu parcialmente esta diminuição. Curiosamente, tanto a atividade urinária de DPP4 quanto a abundância desta enzima aumentaram progressivamente nos ratos Nx. Além disso, a atividade da DPP4 urinária foi correlacionada positivamente com níveis mais elevados de creatinina plasmática, proteinúria e pressão arterial. Coletivamente, esses resultados sugerem que a inibição da DPP4 melhora a proteinúria tubular e glomerular e atenua a redução da expressão de megalina e podocina em ratos com DRC. Além disso, esses achados sugerem que a atividade da DPP4 urinária pode servir como um biomarcador para a progressão da doença renal. Comitê de ética: 003/16
Título em inglês
Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 improves tubular and glomerular proteinuria and protects against reduced expression of megalin and podocin in experimental renal disease
Palavras-chave em inglês
Biomarkers
Dipeptidyl peptidase 4
Dipeptidyl-peptidase IV Inhibitors
Nephrectomy
Renal insufficiency chronic
Resumo em inglês
Clinical and experimental evidence suggest that dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitors confer renoprotection that is unrelated with their effects on glycemic control. This study investigated the mechanisms underlying the antiproteinuric effect of DPP4 inhibition in 5/6 renal ablation rats and tested the hypothesis that urinary activity of DPP4 correlates with CKD progression. Experiments were conducted in male Wistar rats who underwent 5/6 nephrectomy (Nx) or sham operation, followed by eight weeks treatment with the DPP4 inhibitor, sitagliptin (IDPP4) or vehicle. Proteinuria increased progressively in Nx rats throughout the observation period. This increase was remarkably mitigated by sitagliptin. Higher levels of proteinuria in Nx rats were accompanied by higher urinary excretion of Retinol binding protein 4 (RBP4), a marker of tubular proteinuria, as well as higher urinary levels of podocin, a marker of glomerular proteinuria. The levels of RBP4 and podocin were undetected in the urine of Nx + IDPP4 rats. Tubular and glomerular proteinuria were associated with reduced expression of megalin and podocin in the renal cortex of Nx rats. Sitagliptin treatment partially prevented this decrease. Interestingly, both urinary DPP4 activity and abundance increased progressively in the of Nx rats. Additionally, urinary DPP4 activity was correlated with higher levels of serum levels of creatinine, proteinuria and blood pressure. Collectively, these results suggest that DPP4 inhibition ameliorates both tubular and glomerular proteinuria and attenuates the reduction of megalin and podocin expression in CKD rats. Furthermore, these findings suggest that urinary DPP4 activity may serve as a biomarker of renal disease and progression
 
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Data de Publicação
2019-12-10
 
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