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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.5.2016.tde-11012016-145338
Document
Author
Full name
Thiago de Almeida Salles
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2015
Supervisor
Committee
Girardi, Adriana Castello Costa (President)
Mill, Jose Geraldo
Nakandakare, Edna Regina
Abdulkader, Fernando Rodrigues de Moraes
Laurindo, Francisco Rafael Martins
Title in Portuguese
Papel da dipeptidil peptidase IV na fisiopatologia da insuficiência cardíaca
Keywords in Portuguese
Dipeptidil peptidase 4
Inflamação
Insuficiência cardíaca
Natriurese
Peptídeo 1 semelhante ao Glucagon
Ratos Wistar
Abstract in Portuguese
Introdução/Objetivo: Este estudo teve como objetivo testar a hipótese de que a atividade e/ou expressão da dipeptidil peptidase IV (DPPIV), uma enzima que inativa peptídeos com ações cardioreno protetoras, como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o peptídeo natriurético cerebral (BNP), estaria associada a um pior prognóstico na insuficiência cardíaca (HF). Métodos: Injúria do miocárdio foi realizada através da ablação do ventrículo esquerdo (VE) por radiofrequência em ratos Wistar machos (200-250 g). Os ratos foram divididos em três grupos: Sham, HF e HF + inibidor de DPPIV (sitagliptina 200mg/kg/b.i.d). Seis semanas após a cirurgia, os animais foram alojados individualmente em gaiolas metabólicas durante 3 dias para avaliação da função renal. Atividade e expressão da DPPIV no plasma e coração foram medidas por espectrofotometria e por immunoblotting, respectivamente. Para a avaliação da função cardíaca um cateter de pressão-volume foi posicionado dentro da cavidade do VE. A análise histológica foi realizada para os parâmetros morfométricos. A atividade da DPPIV no plasma também foi medida em pacientes com HF (n = 190). Resultados: A atividade DPPIV e sua abundância estavam aumentadas em animais com HF em comparação com Sham. Além disso, a atividade de DPPIV no plasma se correlacionou positivamente com o volume diastólico final (R = 0,517; p < 0,001) e o peso do pulmão/peso corporal (R = 0,492; p < 0,01). Uma correlação negativa entre a atividade DPPIV plasmática e a fração de ejeção também foi observada (R = 0,602; p < 0,001). Curiosamente, os animais HF também exibiram um aumento da expressão/atividade de DPPIV no tecido cardíaco, especialmente em células endoteliais. Seis semanas de tratamento com o inibidor de DPPIV sitagliptina atenuou a disfunção cardíaca, fibrose intersticial, congestão pulmonar e infiltração de macrófagos. O tratamento com sitagliptina também elevou os níveis plasmáticos de GLP-1 ativo, e aumentou a ativação de vias de sinalização cardioprotetoras como PKA e Akt; e reduziu os níveis de apoptose e marcadores pró-inflamatórios em comparação com ratos não tratados. Ratos com HF apresentaram maiores níveis circulantes de BNP, contudo a atividade da PKG renal foi mais baixa nesses animais em comparação com o grupo tratado com sitagliptina, sugerindo uma diminuição da razão BNP ativo/total. A função renal não diferiu entre os grupos, mas o ritmo de filtração glomerular estava ligeiramente aumentado no grupo tratado em comparação com os animais HF. Pacientes com HF apresentaram uma maior atividade plasmática da DPPIV e correlações foram encontradas com a com a fração de ejeção (R = -0,20; p = 0,009) e a quimiocina Ccl2 (R² =0,30; p < 0.01). Conclusões: Em conjunto, nossos resultados demonstram que a atividade plasmática da DPPIV se correlaciona com um pior prognóstico em pacientes e animais com HF e que a DPPIV possui um papel importante na fisiopatologia desta doença
Title in English
Role of dipeptidyl peptidase IV in the pathophysiology of heart failure
Keywords in English
Dipeptidyl peptidase 4
Glucagon-like peptide 1, Inflammation
Heart failure
Natriuresis
Rats Wistar
Abstract in English
Aim: The present study aimed to test the hypothesis that the activity and/or expression of dipeptidyl peptidase IV (DPPIV), an enzyme that inactivates cardiorenal protective peptides including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and brain natriuretic peptide (BNP), would be associated with poorer outcomes in heart failure (HF). Methods: Experimental HF was induced in male Wistar rats (200-250 g) by left ventricular (LV) myocardial injury after radiofrequency catheter ablation. Rats were divided in three groups: Sham, HF and HF+DPPIV inhibitor (sitagliptin 200mg/kg/b.i.d). Six weeks after surgery, animals were individually housed in metabolic cages during 3 days for assessment of renal function. Plasma and heart DPPIV activity/expression were measured spectrophotometrically and by immunoblotting respectively. For evaluation of cardiac function a pressure-volume catheter was positioned into the LV cavity. Histological analysis was performed for morphometric parameters. Plasma DPPIV activity was also measured in patients (n = 190) with heart failure. Results: Plasma DPPIV activity and abundance were increased in animals with HF compared to Sham. Additionally, plasma DPPIV activity positively correlated with ventricular end diastolic volume (R² =0.517; p < 0.001) and lung/body weight (R² =0.492; p < 0.01). A negative correlation between plasma DPPIV activity and ejection fraction was also observed (R² =0.602; p < 0.001). Interestingly, HF animals also exhibited an increase of expression and activity of DPPIV in heart tissue, especially in endothelial cells. Six-week treatment with the DPPIV inhibitor sitagliptin attenuated cardiac dysfunction, mitigated cardiac hypertrophy, interstitial fibrosis, lung congestion and macrophage infiltration. Sitagliptin also raised the plasma levels of active GLP-1, increased activation of cardioprotective signaling pathways including PKA, and Akt; and reduced the levels of apoptosis and pro-inflammatory biomarkers compared to non-treated HF rats. Despite the higher circulating total BNP, renal PKG activity was lower in HF rats compared with sham and sitagliptin-treated rats, suggesting a decrease in active/total BNP ratio. Renal function did not differ between groups, but glomerular filtration rate was modestly, but significantly increased by Sitagliptin compared to HF. Plasma DPPIV activity in patients was also increased compared to healthy subjects and correlations was found with ejection fraction (R² =-0.20; p=0.009) and the chemokine Ccl2 (R² =0.30; p < 0.01). Conclusions: Taken together, our results demonstrate that circulating DPPIV activity correlates with poorer cardiovascular outcomes in human and experimental HF and might play an important role in the pathophysiology of HF.
 
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Publishing Date
2016-01-11
 
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