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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.5.2015.tde-12062015-091721
Document
Author
Full name
Rafael Dariolli
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2015
Supervisor
Committee
Souza, Heraldo Possolo de (President)
Girardi, Adriana Castello Costa
Tucci, Paulo José Ferreira
Gowdak, Luís Henrique Wolff
Lemos Neto, Pedro Alves
Title in Portuguese
Efeito aditivo do transplante de células-troncos adultas sobre a perfusão cardíaca pós-infarto em porcos tratados com beta-bloqueador e inibidor da enzima conversora de angiotensiva
Keywords in Portuguese
Células-tronco
Infarto do miocárdio
Suínos
Tecido adiposo
Transplante alogênico
Abstract in Portuguese
Os efeitos benéficos associados à injeção intramiocárdica de células-tronco adultas, obtidos em roedores, não tem sido reproduzidos de modo consistente em modelos animais de grande porte e seres humanos. Neste trabalho testamos a hipótese que o transplante de células-tronco mesenquimais derivadas do tecido adiposo de porcos (pASC) aumenta a perfusão tecidual cardíaca em animais infartados e humanizados pelo tratamento com um inibidor da enzima conversora de angiotensina (iECA) e um ?-bloqueador. Os animais foram submetidos a oclusão da artéria coronária circunflexa esquerda (ACX) e 4 semanas após o IM, 4 grupos foram randomizados para receber injeção intramiocárdica de pASC nas doses de 1, 2 ou 4x10^6 pASC/Kg de massa corporal ou placebo. A análise de perfusão miocárdica foi realizada através da ecocardiografia com perfusão miocárdica em tempo real (ECMTR) utilizando contraste de microbolhas comercialmente disponível antes da injeção de pASC e 4 semanas após o tratamento com as células. Avaliações anatomopatológicas foram realizadas para medir a área de IM e o remodelamento de VE. Oito semanas após o IM, os porcos tratados com a maior dose de pASC mostraram um aumento significativo do fluxo sanguíneo do miocárdio, tanto em áreas remotas (3,9 vezes) como na área de borda do infarto (3,7 vezes) vs. os outros grupos estudados. Neste mesmo grupo, um aumento significativo no número de vasos (cerca de 54 e 56%, área remota e de borda respectivamente) foi observado (p> 0,05 vs. outros grupos). Curiosamente, a área de tecido não perfundido foi menor (em até 38%), enquanto que a razão de afinamento da parede (25%) e a percentagem de fibras de colágeno imaturas (verde/finas) foram maiores no grupo 4 que recebeu 4x10^6 pASC/Kg em comparação com os demais. Além disso, a dose mais elevada de pASCs alogênicas testadas não induziu um aumento da resposta inflamatória celular no VE. Deste modo, os resultados mostram que a injeção intramiocárdica de pASCs alogênicas pós-IM promove aumento da perfusão miocárdica e no número de vaso sanguíneos no VE na ausência de resposta inflamatória celular que podem contribuir para atenuar o remodelamento cardíaco adverso de VE 2 meses após o IM na presença de terapêutica farmacológica padrão
Title in English
Additive effect of transplantation of adult stem cells post-infarction on the cardiac perfusion in pigs treated with beta-blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor
Keywords in English
Adipose tissue
Allogeneic transplant
Myocardial infarction
Stem cells
Swine
Abstract in English
The beneficial effects associated with intramyocardial injection of adult stem cells in rodents have not been consistently reproduced in larger animals and humans. We evaluated the dose of porcine adipose-tissue derived mesenchymal stem cells (pASC) to increase cardiac tissue perfusion in pigs treated with ace-inhibitors and ?-blockers to mimic human management post-MI. Animals were subjected to LCx occlusion and 4 weeks after MI blinded randomized in 4 groups to receive intramyocardial injection of pASC (1, 2 and 4x10^6 pASC/Kg bw) or placebo. Real time myocardial perfusion echocardiography (RTMPE) was conducted using commercial microbubbles before injection and 4 weeks after treatment with pASC. Anatomopathological assessments were performed to evaluated MI area, LV remodeling. Eight weeks after MI, the pigs treated with the highest dose of pASC showed a significant increase of myocardial blood flow in both remote (3.9 times) and border zone (3.7 times) versus the other groups, which was also in agreement with the increase in vessel numbers (about 54 and 56%, respectively) compared to the other groups (p > 0.05). Interestingly, the non-perfused area was reduced (up to 38%) and the thinning ratio was higher (25%) in the 4x10 ^ 6 pASC/Kg.bw group compared with placebo or the other cell groups. In addition, the percentage of immature (thin/green) collagen fibers was greater in group 4 than in the placebo animals. The highest dose of allogeneic pASCs did not elicit an increased cellular inflammatory response in LV. Altogether, we provide evidence that intramyocardial injection of allogeneic pASC post-MI did not elicit cellular inflammatory response and also it increased cardiac perfusion and vessel number when in highest dose, which may have contributed to attenuate the LV adverse remodeling 2 months after the MI
 
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RafaelDariolli.pdf (6.29 Mbytes)
Publishing Date
2015-06-12
 
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