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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.5.2017.tde-05102017-101708
Document
Author
Full name
Rodrigo Martins Abreu
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2017
Supervisor
Committee
Ono, Suzane Kioko (President)
Abdala, Edson
Carrilho, Flair José
Ferraz, Maria Lúcia Cardoso Gomes
Ferreira, Paulo Roberto Abrão
Title in Portuguese
Avaliação dos desfechos virológicos e de adesão ao tratamento antiviral em pacientes portadores de hepatite B crônica
Keywords in Portuguese
Adesão à medicação
Antivirais
Farmacocinética
Farmacorresistência viral
Hepatite B
Abstract in Portuguese
Introdução: A adesão ao tratamento da hepatite B crônica na vida real tem sido pouco estudada em todo o mundo. Neste estudo, foram avaliados os desfechos virológicos e de adesão ao tratamento antiviral de longo prazo em pacientes monoinfectados com hepatite B crônica. Métodos: Trata-se de um estudo prospectivo de coorte com pacientes portadores de hepatite B crônica (n = 183), tratados com adefovir, entecavir, lamivudina e / ou tenofovir, realizado em um centro de referência terciário brasileiro. A adesão ao tratamento foi avaliada por um questionário validado, denominado CEAT-HBV, em três momentos (2010/2011, 2013/2014 e 2014/2015). As variantes de resistência às drogas para hepatite B e a farmacocinética de um único ponto foram determinadas por sequenciamento e cromatografia líquida com espectrômetro de massa em tandem, respectivamente. Resultados: CEAT-HBV identificou 79/183 (43%) pacientes em não-adesão ao tratamento antiviral e entre esses, 53/79 (67%) tinham maior frequência de HBV DNA positiva. Porém, 38% (70/183) tiveram carga viral positiva sugerindo não resposta ao tratamento. As mais frequentes variantes de resistência aos antivirais foram M204I/V (78%), L180M (59%), L80I (15%), V173L (7%) e Q215H (6%). As principais causas associadas com a ausência de resposta ao tratamento antiviral foram variantes de resistência às drogas (39%), variantes de resistência às drogas e não adesão (23%), não adesão (13%), duração de tratamento insuficiente (10%), e indeterminada (16%). A farmacocinética de dose única indicou 48% (31/65) de não adesão ao antiviral. Dois anos depois da primeira avaliação, o CEAT-HBV indicou que 101/143 (71%) pacientes estavam em adesão ao tratamento, baseado na análise da população per-protocol. Entretanto, 21% (40/183) dos pacientes não puderam ser avaliados e foram excluídos. As principais razões para exclusão foram óbito (20/183), 11 dos 20 óbitos causados pelo carcinoma hepatocelular, perda de seguimento (16/183) e outras (4/183). Todos os participantes receberam nesse momento uma cartilha para orientação do tratamento. A terceira avaliação do CEAT-HBV (2014/2015) mostrou que 112/135 (83%) pacientes estavam em adesão ao tratamento (população per-protocol) e 8/143 (6%) foram excluídos. Desfechos de longo prazo mostraram que a taxa de adesão baseado no CEAT-HBV continua a aumentar após 4 anos (p < 0,001). Conclusões: Nossos dados realçam a importância do monitoramento da avaliação de adesão à terapia para hepatite B crônica. Desfechos de adesão de longo prazo podem ser dinâmicos e é possível aumentar a taxa de migração para o grupo com adesão/HBV DNA negativa
Title in English
Evaluation of virological and adherence outcomes regarding antiviral treatment in chronic hepatitis B patients
Keywords in English
Antiviral agents
Drug resistance viral
Hepatitis B
Medication adherence
Pharmacokinetics
Abstract in English
Background: Chronic hepatitis B (CHB) real-life treatment adherence has been poorly studied worldwide. In this study, it was evaluated long term virological and adherence outcomes regarding antiviral treatment in monoinfected CHB patients. Methods: A prospective cohort study with CHB patients (n=183) treated with adefovir, entecavir, lamivudine and / or tenofovir was performed in a Brazilian reference tertiary center. Treatment adherence was evaluated by a validate questionnaire named CEAT-HBV within three year-periods (2010/2011, 2013/2014 and 2014/2015). HBV drug resistance variants and single-dose pharmacokinetics were determined by sequencing and LC-MS/MS, respectively. Results: CEAT-HBV identified 79/183 (43%) patients with non-adherence to antiviral treatment and among them, 53/79 (67%) were more frequently viral load positive. However, 38% (70/183) had positive viral loads suggesting treatment non-response. Most frequent antiviral resistance variants were M204I/V (78%), L180M (59%), L80I (15%), V173L (7%) and Q215H (6%). The main causes associated with nonresponse to antiviral treatment were drug resistance variants (39%), drug resistance variants and nonadherence together (23%), non-adherence (13%), insufficient treatment duration (10%), and undetermined (16%). Single-dose pharmacokinetics indicated 48% (31/65) antiviral non-adherence. Two years after the first assessment, the CEATHBV indicated that 101/143 (71%) patients were adhered treatment, on basis of an analysis of the per-protocol population. However, 21% (40/183) of the patients could not be evaluated and were excluded. The main reasons for exclusion were death (20/183), 11 out 20 deaths due to hepatocellular carcinoma, loss to follow up (16/183) and others (4/183). HBV booklet was used for medical education. The third CEAT-HBV assessment (2014/2015) showed that 112/135 (83%) patients were on treatment adherence (per-protocol population) and 8/143 (6%) were excluded. Longterm evaluation showed that adherence rate based on CEAT-HBV continue to increase after 4-years (p < 0.001). Conclusions: Our data highlights the importance of CHB therapy adherence assessment monitoring. Long-term adherence outcomes may be dynamic and it is possible to increase the migration rate to adherence/HBV DNA negative group
 
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Publishing Date
2017-10-05
 
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