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Doctoral Thesis
DOI
Document
Author
Full name
Laís da Silva Fernandes
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2017
Supervisor
Committee
Santos, Antonio Cardozo dos (President)
Barbosa Junior, Fernando
Godinho, Antonio Francisco
Guimaraes, Elaine Aparecida Del Bel Belluz
Santos, Wagner Ferreira dos
Title in Portuguese
Neuropatia retardada induzida por organofosforados: estudo in vitro dos mecanismos de neurotoxicidade do organofosforado triclorfom, e estratégias de neuroproteção
Keywords in Portuguese
Amilorida
Esterase Susceptível à Neuropatia (ESNp)
Liraglutida
MDL 28170
Mipafox
Neuropatia Retardada Induzida por Organofosforados (NRIOP)
Nimodipino
Paraoxon
Triclorfom
Abstract in Portuguese
Os praguicidas organofosforados (OPs) são amplamente utilizados na indústria química e na agricultura em todo o mundo. Muitos deles são potenciais causadores da "Neuropatia Retardada Induzida por Organofosforados" (NRIOP), caracterizada pela degeneração distal de axônios do sistema nervoso central e periférico (degeneração do tipo Walleriana). O praguicida triclorfom (dimetil 2,2,2-tricloro-1-hidroxietil fosfonato) tem sido utilizado em larga escala na produção agrícola e também no controle de vetores transmissores de várias doenças. Há relatos de efeitos neuropáticos em seres humanos expostos ao triclorfom, mas apesar disso, o seu potencial neuropático e seus mecanismos de neurotoxicidade ainda não foram elucidados. Assim, no presente estudo foram avaliados os mecanismos de toxicidade do praguicida OP triclorfom utilizando linhagem SH-SY5Y de neuroblastoma humano como modelo, e também foram avaliados possíveis agentes neuroprotetores em células tratadas com o bem estabelecido indutor da neuropatia mipafox. Foram utilizados como possíveis neuroprotetores: a amilorida e nimodipino (bloqueadores de canais de cálcio tipo T e L respectivamente), MDL 28170 (inibidor (III) de calpaína) e liraglutida (um agonista do "glucagon like peptide" -GLP-1). Foram usados o mipafox, como modelo de indução da NRIOP e o paraoxon, como modelo não indutor da NRIOP. Os ensaios de inibição e reativação da esterase susceptível à neuropatia (ESNp) e de citotoxicidade mostraram que somente o mipafox e o triclorfom apresentaram inibição e envelhecimento da ESNp superiores a 70% em concentrações com baixa toxicidade, condição compatível com a indução da NRIOP. A ativação das calpaínas foi observada apenas no tratamento com mipafox, efeito este inibido pela nimodipina, amilorida e pelo MDL 28170. Triclorfom e o mipafox causaram elevação significativa nos níveis de cálcio intracelular e da caspase-3, além de inibir significativamente o crescimento de neuritos. Os três OPs avaliados foram capazes de diminuir a captação da glicose, que foi aumentada nos grupos tratados com mipafox associado com neuroprotetores. As quatro substâncias utilizadas como possíveis neuroprotetoras reduziram significativamente o dano causado pelo mipafox sobre os neuritos. O modelo usado no estudo mostrou-se apropriado para a caracterização dos OP neuropáticos, pois permitiu a diferenciação dos efeitos do mipafox (neuropático) e do paraoxon (não-neuropático). Os dados obtidos indicam que o triclorfom tem potencial indutor de NRIOP, e a amilorida, nimodipino liraglutida e MDL apresentaram potencial neuroprotetor
Title in English
Organophosphate induced delayed neuropathy: in vitro study of the neurotoxicity mechanisms induced by the organophosphate trichlorfon and strategies of neuroprotection
Keywords in English
Amiloride
Liraglutide
MDL 28170
Mipafox
Neuropathy Target Esterase (NTE)
Nimodipine
Organophosphate Induced Delayed Neuropathy (OPIDN)
Paraoxon
Trichlorfon
Abstract in English
Organophosphorus (OP) pesticides are widely used in the chemical industry and agriculture around the world. "Organophosphate Induced Delayed Neuropathy" (OPIDN) is characterized by distal degeneration of axons of the central and peripheral nervous system (Wallerian-type degeneration). The OP trichlorfom (dimethyl 2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate) has been used in large scale in agricultural production and also for the control of vectors that are transmitter of diseases. There are reports of neuropathic effects in humans exposed to trichlorfon, but despite this, its neuropathic potential and mechanisms of neurotoxicity have not yet been elucidated. Thus, in the present study we evaluated the mechanisms of toxicity of trichlorfom and possible neuroprotective agents in SH-SY5Y human neuroblastoma cells treated with the well-established neuropathy inducer mipafox. The following neuroprotective agents were used: amyloride and nimodipine (T and L-type calcium channel blockers, respectively), MDL 28170 (calpain inhibitor (III) and liraglutide (a "glucagon-like peptide" - GLP-1 agonist). Mipafox was used as neuropathic OP and paraoxon was used as a non-neuropathic OP. Inhibition and reactivation assays of neurpathy target esterase (NTE) and cytotoxicity showed that only mipafox and trichlorfon showed inhibition and aging of 70% of the NTE in concentrations that presented low toxicity, consistent with development of OPIDN. Activation of calpain was observed only in the treatment with mipafox, an effect inhibited by nimodipine, amyloride and MDL 28170. Triclorfom and mipafox caused significant increase in the levels of intracellular calcium, caspase-3 and significantly inhibiting neurite growth. All three OPs assessed in this work caused a decrease in glucose uptake, which was increased in groups treated whith mipafox plus neuroprotectors. Substances used as possible neuroprotective agents significantly reduced the inhibitory effect of mipafox on neurite outgrowth. The model used in the study proved to be appropriate for characterizing neuropathic OPs, because it allowed a differentiation of the effects of mipafox (neuropathic) and paraoxon (non-neuropathic). The data obtained indicate that trichlorfonm has potential in cause OPIDN. Amiloride, nimodipine, MDL and liraglutide have presented potential neuroprotective effects
 
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Release Date
2019-07-03
Publishing Date
2017-07-31
 
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