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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.60.2012.tde-10012013-155615
Documento
Autor
Nome completo
Juciane Lauren Cavalcanti Cardoso
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2012
Orientador
Banca examinadora
Lepera, Jose Salvador (Presidente)
Barbosa Junior, Fernando
Coelho, Eduardo Barbosa
Marques, Vanessa Bergamin Boralli
Martins, Isarita
Título em português
Influência da exposição inalatória a combustíveis automotivos na atividade do CYP3A, CPY2C e CYP2D em ratos tratados com fármacos quirais
Palavras-chave em português
CYP2C
CYP2D.
CYP3A
etanol
fluoxetina
gasolina
ibuprofeno
verapamil
Resumo em português
A maioria dos agentes terapêuticos, frequentemente prescritos são formulados e comercializados sob a forma racêmica, embora para alguns deles, já tenha sido demonstrado que os efeitos farmacológicos e ou tóxicos estejam relacionados apenas a um dos enantiômeros. Além disso, é conhecido o fato de que os enantiômeros podem apresentar perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos diferentes. O estudo avaliou a influência da exposição inalatória ao vapor de gasolina e ao etanol combustível na farmacocinética enantiosseletiva dos fármacos verapamil, ibuprofeno e fluoxetina. Ratos machos Wistar foram divididos em 09 grupos: controle, gasolina, etanol combustível. A exposição aos solventes foi realizada em câmara de exposição do tipo apenas pelo nariz, durante 6 horas/dia, cinco dias por semana, durante 6 semanas. A análise das AUCs foram calculadas diretamente no intervalo de zero a infinito com base na Quadratura de Gauss- Laguerre. As concentrações correspondentes aos tempos foram estimadas por interpolação polinomial. A comparação dos valores de AUC e Cl/f obtidos para cada fármaco e para cada Grupo exposto e seu respectivo Controle, foi realizada através da construção de Intervalos de Confiança, ao nível de 95%. A farmacocinética do verapamil, do ibuprofeno e da fluoxetina é enantiosseletiva. Os dados mostram que a exposição inalatória de ratos ao etanol combustível na concentração de 2 LEOSTEL mostrou indução do CYP2C através da redução do AUC e do aumento do clearance aparente do enantiômero (+)-(S)-ibuprofeno, inibição do CYP2D indicada pelo aumento da AUC e redução do clearance aparente do enantiômero (-)-(R)- fluoxetina e indução do CYP3A evidenciada por redução dos valores de AUC e aumento dos valores de clearance aparente de ambos os enantiômeros do verapamil. A exposição inalatória de ratos à gasolina na concentração de 2-LEOTWA também mostrou indução do CYP2C denotada pela redução do AUC e do aumento do clearance aparente de ambos os enantiômeros do ibuprofeno, inibição do CYP2D indicada pelo aumento dos valores de AUC e redução dos valores de clearance aparente de ambos enantiômeros da fluoxetina e, em não alteração do CYP3A evidenciada pela obtenção de valores de AUC e clearance aparente do verapamil similares aos do grupo controle.
Título em inglês
Influence of chronic exposure to automotive fuels in the activity of CYP3A, CYP2C, CYP2D in rats treated with chiral
Palavras-chave em inglês
CYP2C
CYP2D.
CYP3A
ethanol
fluoxetine
gasoline
ibuprofen
verapamil
Resumo em inglês
Most therapeutic agents frequently used are formulated and sold under the racemic form, although for some of them, it has been demonstrated that the pharmacological or toxic and are associated only with one of the enantiomers. The study evaluated the influence of inhalation exposure to vapor of gasoline and ethanol in the enantioselective pharmacokinetics of the drug verapamil, ibuprofen and fluoxetine. Male Wistar rats were divided into 09 groups: control, gasoline, ethanol. The exposure was carried out in solvent exposure chamber by nose only exposure system for 6 hours / day, five days per week for six weeks. The analysis of the AUC were calculated directly in the range of zero to infinity on the basis of Quadrature Gauss-Laguerre. The concentrations corresponding to the times were estimated by polynomial interpolation. The comparison of AUC and Cl/f obtained for each drug and for each exposed group and its respective control, was accomplished through the construction of confidence intervals, at 95%. In conclusion, the pharmacokinetics of verapamil, ibuprofen and fluoxetine is enantioselective. The data show that inhalation exposure of rats to ethanol at a concentration of 2-LEO STEL showed induction CYP2C by reducing of the AUC and increase the apparent clearance of the enantiomer (+)-(S)-ibuprofen, inhibition of CYP2D indicated AUC increase and the reduction in the apparent clearance of the enantiomer (-)-(R)-fluoxetine and CYP3A induction as evidenced by reduction in AUC and increase and the values of apparent clearance of both enantiomers of verapamil. Inhalation exposure of rats to gasoline in a concentration of 2-LEO-TWA also showed induction CYP2C denoted by the reduction of AUC and increase and the apparent clearance of both enantiomers of ibuprofen, inhibition of CYP2D indicated by the increase in AUC and reduction values of apparent clearance of both enantiomers of fluoxetine and does not change the CYP3A evidenced by obtaining AUC and apparent clearance of verapamil similar to the control group.
 
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Tese_original.pdf (1.49 Mbytes)
Data de Publicação
2013-05-02
 
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