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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.60.2020.tde-24052019-161448
Document
Auteur
Nom complet
Roberta Natália Cestari
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
Ribeirão Preto, 2018
Directeur
Jury
Lanchote, Vera Lucia (Président)
Godoy, Ana Leonor Pardo Campos
Marques, Vanessa Bergamin Boralli
Lacchini, Riccardo
Malfará, Wilson Roberto
Nassur, Maria Eugenia Queiroz
Titre en portugais
Efeito do lúpus eritematoso sistêmico na atividade do transportador de influxo sinusoidal OATP1B1 avaliado com base na farmacocinética e farmacodinâmica da atorvastatina
Mots-clés en portugais
Atorvastatina
Farmacocinética
Farmacodinâmica
Lúpus
OATP1B1
Resumé en portugais
Estudos in vitro, in silico e clínicos mostram que as doenças inflamatórias associadas com o aumento de citocinas resultam em infra-regulação de transportadores e enzimas envolvidas no metabolismo de medicamentos. A atorvastatina é um fármaco com metabolismo dependente do CYP3A4 (metabólitos hidroxilados ácidos e lactonas) e com distribuição para o fígado dependente do transportador de influxo sinusoidal OATP1B1, onde inibe a HMG-CoA redutase, enzima que catalisa a conversão do HMG-CoA a ácido mevalônico durante a síntese de colesterol. O presente estudo avalia o efeito do lúpus eritematoso sistêmico (LES), uma doença inflamatória, na atividade do transportador OATP1B1, utilizando as concentrações plasmáticas da atorvastatina e metabólitos como parâmetros farmacocinéticos e as concentrações plasmáticas do ácido mevalônico como parâmetro farmacodinâmico. Foram investigadas 15 voluntárias sadias, 13 pacientes com LES controlado com escores SLEDAI de 0 a 4 e 12 pacientes com LES não controlado com escores SLEDAI de 6 a 15. A atorvastatina e seus cinco metabólitos como concentração total, a atorvastatina como concentração livre, a genfibrozila e o ácido mevalônico foram analisados em plasma empregando UPLC-MS/MS. Os métodos não apresentaram efeito matriz e os coeficientes de variação e os erros padrão relativos dos estudos de precisão e exatidão foram inferiores a 15%. As linearidades dos métodos validados em plasma foram de 0,025-200 ng/mL para a concentração total da atorvastatina e metabólitos, 0,00625-25 ng/mL para a concentração livre da atorvastatina, 0,01-100 µg/mL para a genfibrozila e 0,125-50 ng/mL para o ácido mevalônico. O clearance oral do midazolam, marcador da atividade do CYP3A4, não variou entre os grupos de voluntárias sadias, LES controlado e LES não controlado. As pacientes investigadas com LES controlado mostraram concentrações plasmáticas elevadas das citocinas MCP-1 e TNF-α, enquanto as pacientes com LES não controlado mostraram concentrações plasmáticas elevadas das citocinas MCP-1, TNF-α e IL-10. As pacientes do grupo LES não controlado mostraram maiores valores de AUC (67,27 vs 35,04 ng.h/mL) e Cmax (21,68 vs 9,52 ng/mL) e menores valores de clearance aparente (377,4 vs 742,9 L/h) e volume aparente de distribuição (3398 vs 9005 L) da atorvastatina quando comparadas com o grupo de voluntárias sadias. Em relação aos metabólitos da atorvastatina, o LES não controlado aumentou os valores de AUC (100,70 vs 59,12 ng.h/mL) e Cmax (10,78 vs 5,21 ng/mL) somente do metabólito inativo atorvastatina lactona. A farmacocinética da atorvastatina e seus metabólitos não difere entre os grupos LES controlado e voluntárias sadias. A administração de genfibrozila (600 mg/12 h durante 6 dias) para as pacientes do grupo LES não controlado resultou em aumento dos valores de AUC (96,16 vs 44,78 ng.h/mL) e Cmax (34,13 vs 14,89 ng/mL) e menores valores de clearance aparente (238,30 vs 638,80 L/h) e volume aparente de distribuição (1939 vs 4596 L) quando comparadas com o grupo de voluntárias sadias. Em relação aos metabólitos, foi obervado aumento da exposição sistêmica para os metabólitos orto-hidroxi atorvastatina (AUC0-∞ 183,20 vs 46,29 ng.h/mL), para-hidroxi atorvastatina (AUC0-36h 15,12 vs 2,33 ng.h/mL), atorvastatina lactona (AUC0-∞ 111,50 vs 59,12 ng.h/mL), orto-hidroxi atorvastatina lactona (AUC0-∞ 194,20 vs 75,65 ng.h/mL) e para-hidroxi atorvastatina lactona (AUC0-36h 34,27 vs 10,18 ng.h/mL). A administração de dose única oral de atorvastatina como monoterapia reduziu os valores de AUC0-24h do ácido mevalônico em aproximadamente 55,66% nas voluntárias sadias, 62,96% nas pacientes com LES controlado e 62,75% nas pacientes com LES não controlado, sem significância estatística entre os grupos. A administração de genfibrozila (600 mg/12 h durante 6 dias) praticamente não altera as áreas de histerese entre as concentrações plasmáticas de ácido mevalônico e as concentrações plasmáticas de atorvastatina somadas com as concentrações plasmáticas dos metabólitos ativos hidroxilados (orto-hidroxi atorvastatina e para-hidroxi atorvastatina) no grupo de voluntárias sadias. No entanto, a administração de genfibrozila aumenta discretamente a área de histerese nas pacientes do grupo LES controlado e acentuadamente nas pacientes do grupo LES não controlado. Concluindo, o LES não controlado aumenta a exposição sistêmica e reduz a exposição hepática da atorvastatina e metabólitos, inferindo inibição do transportador de influxo sinusoidal OATP1B1, uma vez que a atividade in vivo do CYP3A4, de acordo com o clearance oral do midazolam, não foi alterada. A inflamação, e não a doença, é responsável pelas alterações descritas no grupo LES não controlado como consequência da inibição do transportador de influxo sinusoidal OATP1B1, uma vez que a exposição sistêmica da atorvastatina e seus metabólitos não foi alterada nas pacientes com LES controlado.
Titre en anglais
Effect of systemic lúpus erythematosus on the activity of the sinusoidal influx transporter OATP1B1 evaluated based on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of atorvastatin
Mots-clés en anglais
Atorvastatin
Lúpus
OATP1B1
Pharmacodynamics
Pharmacokinetics
Resumé en anglais
In vitro, in silico and clinical studies have shown that the inflammatory diseases associated with increased cytokines result in down-regulation of transporters and enzymes involved in drug metabolism. Atorvastatin is a drug with metabolism dependent of CYP3A4 (hydroxylated metabolites acids and lactones) and with distribution to the liver dependent of sinusoidal influx transporter OATP1B1, where it inhibits HMG-CoA reductase, an enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonic acid during the synthesis of cholesterol. The present study evaluates the effect of systemic lúpus erythematosus (SLE), an inflammatory disease, on the activity of the transporter OATP1B1, using plasma concentrations of atorvastatin and its metabolites to pharmacokinetic evaluation and plasma concentrations of mevalonic acid to pharmacodynamic evaluation. Fifteen healthy volunteers, thirteen patients with SLEDAI scores from 0 to 4 and twelve patients with non-controlled SLE from 6 to 15 were investigated. Atorvastatin and its five metabolites as total concentration, atorvastatin as free concentration, gemfibrozil and mevalonic acid were analyzed in plasma using UPLC-MS/MS. The methods had no matrix effect, and the coefficients of variation and the relative standard errors of the accuracy and precision studies were less than 15%. The linearities of the validated plasma methods were 0.025-200 ng/mL for the total concentration of atorvastatin and metabolites, 0.00625-25 ng/mL for the free concentration of atorvastatin, 0.01-100 µg/mL for gemfibrozil and 0.125-50 ng/mL for mevalonic acid. Oral clearance of midazolam, a probe of CYP3A4 activity, did not vary between groups of healthy volunteers, controlled SLE and uncontrolled SLE. Patients investigated with controlled SLE showed elevated plasma concentrations of the cytokines MCP-1 and TNF-α, whereas patients with uncontrolled SLE showed elevated plasma concentrations of the cytokines MCP-1, TNF-α and IL-10. Patients in the uncontrolled SLE group showed higher AUC (67.27 vs 35.04 ng.h/mL) and Cmax (21.68 vs 9.52 ng/mL) and lower apparent clearance values (377.4 vs 742.9 L/h) and apparent volume of distribution (3398 vs 9005 L) of atorvastatin when compared with the group of healthy volunteers. In relation to the atorvastatin metabolites, uncontrolled SLE increased AUC values (100.70 vs 59.12 ng.h/mL) and Cmax (10.78 vs 5.21 ng/mL) only of the inactive metabolite atorvastatin lactone. The pharmacokinetics of atorvastatin and its metabolites do not differ between healthy controlled and healthy SLE groups. Administration of gemfibrozil (600 mg/12 hours for 6 days) to patients in the uncontrolled SLE group resulted in increased AUC (96.16 vs 44.78 ng.h/mL) and Cmax (34.13 vs 14.89 ng/mL) and lower apparent clearance values (238.30 vs 638.80 L/h) and apparent volume of distribution (1939 vs 4596 L) when compared with the healthy volunteer group. In relation to the metabolites, there was an increase in the systemic exposure for the metabolites ortho-hydroxy atorvastatin (AUC0-∞ 183.20 vs 46.29 ng.h/mL), para-hydroxy atorvastatin (AUC0-36h 15.12 vs 2.33 ng.h/mL), atorvastatin lactone (AUC0-∞ 111.50 vs 59.12 ng.h/mL), ortho-hydroxy atorvastatin lactone (AUC0-∞ 194.20 vs 75.65 ng.h/mL) and para-hydroxy atorvastatin lactone (AUC0-36h 34.27 vs 10.18 ng.hr/mL). Administration of single oral dose of atorvastatin as monotherapy reduced AUC0-24h values of mevalonic acid by approximately 55.66% in healthy volunteers, 62.96% in patients with controlled SLE, and 62.75% in patients with uncontrolled SLE, with no statistical significance between groups. Administration of gemfibrozil (600 mg/12 h for 6 days) practically does not change the hysteretic areas between plasma concentrations of mevalonic acid and plasma concentrations of atorvastatin plus plasma concentrations of the active hydroxylated metabolites (ortho-hydroxy atorvastatin and para-hydroxy atorvastatin) in the group of healthy volunteers. However, the administration of gemfibrozil discreetly increases the area of hysteresis in patients in the controlled SLE group, and markedly in patients in the uncontrolled SLE group. In conclusion, uncontrolled SLE increases systemic exposure and reduces hepatic exposure of atorvastatin and metabolites, indicating inhibition of the OATP1B1 sinusoidal influx transporter, once the in vivo activity of CYP3A4 was not changed, according to the oral clearance of midazolam. The Inflammation, not the disease, is responsible for the changes in the uncontrolled SLE group due to the inhibition of the OATP1B1 sinusoidal influx transporter once the systemic exposure to atorvastatin and its metabolites was not changed in the patients with controlled SLE.
 
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Date de Libération
2021-05-23
Date de Publication
2020-05-12
 
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