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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.60.2017.tde-23052017-165653
Documento
Autor
Nome completo
Carlos Eduardo Ferareze Mendonça
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2017
Orientador
Banca examinadora
Machado, Cleni Mara Marzocchi (Presidente)
Castelo, Ademilson Panunto
Gonçalves Neto, Janaína Fernanda
Prado Junior, Jose Clovis do
Título em português
Estudo comparativo de contraceptivos orais combinados sobre o sistema complemento e moléculas de adesão solúveis
Palavras-chave em português
Contraceptivos
Moléculas de adesão
Sistema complemento
Resumo em português
A inflamação envolve vários mecanismos biológicos relacionados entre si e altamente regulados: coagulação, fibrinólise, sistema complemento (SC), antioxidação e regulação hormonal. Fisiologicamente, o SC e a coagulação compartilham componentes regulatórios e várias interações entre o SC e a hemostasia têm sido propostas, mas não elucidadas. O interesse científico sobre as interações do SC com a hemostasia é crescente, devido ao risco de tromboembolismo venoso (TEV) associado ao uso de contraceptivos orais combinados (COC). Nosso grupo tem investigado os efeitos de COC sobre o SC, hemostasia e moléculas de adesão. Os resultados confirmam vantagens do etinilestradiol (EE)/levonorgestrel (LNG), um COC de 2ª geração sobre os de 3ª geração, mantendo-o como referência para comparação com novos COC, os quais buscam componentes mais naturais. Os componentes hormonais nos COC podem influenciar as interações entre o endotélio e o SC, as quais medeiam adesão de neutrófilos ao endotélio, podendo favorecer o TEV. Desde o advento dos COC busca-se constantemente minimizar seus efeitos indesejáveis com redução das doses, diferentes combinações de progestógenos/estrógenos e vias de administração. O 17? estradiol (E2) é o estrógeno natural e encontra-se combinado com o progestógeno acetato de nomegestrol (NOMAC), mais seletivo para o receptor de progesterona, minimizando efeitos indesejáveis sobre o metabolismo. Considerando-se os benefícios do EE/LNG e a aprovação do E2/NOMAC, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito destes COC sobre: 1) o SC por ativação das Via Clássica (VC) e Via das Lectinas (VL), concentração de C4d e concentração sérica e atividade do inibidor de C1 (C1inh) e 2) os níveis séricos de moléculas de adesão intercelular (ICAM)-1 e vascular (VCAM)-1 e E-selectina. A atividade hemolítica (AH) sérica da VC foi avaliada por ensaio cinético nos grupos de usuárias ou não dos COC e em pool de soro humano normal (SHN) exposto aos componentes dos COC. Os demais parâmetros (VL, C4d, C1inh e moléculas de adesão) foram avaliados por ensaios imunoenzimáticos. Os resultados foram: 1) não houve diferenças na AH sérica da VC; 2) exceto para EE+LNG, a AH da VC in vitro foi menor quando o pool de SHN foi exposto aos componentes individuais das formulações dos COC (EE, LNG, E2 e NOMAC) e à combinação E2+NOMAC comparada ao controle (pool SHN sem componentes das formulações dos COC), menor para E2+NOMAC comparada ao EE+LNG e menor para o NOMAC comparado ao LNG; 3) não houve diferenças na ativação da VL; 4) não houve diferenças na concentração sérica do fragmento C4d; 5) a concentração sérica do C1inh foi maior para o grupo EE/LNG, enquanto a atividade do mesmo foi maior para o grupo E2/NOMAC quando comparadas ao grupo controle; 6) a concentração sérica de E-selectina foi maior para o grupo E2/NOMAC comparada ao grupo controle e 7) não houve diferenças para ICAM-1 e VCAM-1. E2/NOMAC teve efeito sobre maior número de parâmetros comparados ao grupo controle, significativos para a maior atividade do C1inh e maior concentração de E-selectina. Este é o primeiro resultado, ao nosso conhecimento, sobre a relação do NOMAC e E-selectina. Observaram-se tendências para redução da AH da VC em consonância com a redução do C4d. Esta observação deve ser destacada uma vez que E2+NOMAC e seus componentes individualizados promoveram redução significativa na AH in vitro do SHN. Juntos estes dados sugerem ao E2/NOMAC um efeito sobre a regulação negativa da atividade do SC, enquanto o aumento de E-selectina sugere um efeito pró-inflamatório. Quanto ao EE/LNG, a maioria dos parâmetros manteve-se sem diferenças em relação ao grupo controle. O impacto destas observações depende de aprofundamento na investigação dos efeitos dos COC sobre os sistemas biológicos e de estudos clínicos controlados, os quais juntos podem refletir benefícios em muitos aspectos para a saúde humana, em particular, a contracepção e terapias de reposição hormonal
Título em inglês
Comparative study of combined oral contraceptives on the complement system and soluble adhesion molecules
Palavras-chave em inglês
Adhesion molecules
Complement system
Contraceptives
Resumo em inglês
Inflammation involves several biologically related and highly regulated biological mechanisms: coagulation, fibrinolysis, complement system (CS), antioxidation and hormonal regulation. Physiologically, CS and coagulation share regulatory components and various interactions between CS and hemostasis have been proposed but not elucidated. The scientific interest in CS interactions with hemostasis is increasing because of the risk of venous thromboembolism (VTE) associated with combined oral contraceptive (COC) use. Our group has investigated the effects of COC on CS, hemostasis and adhesion molecules. Results confirm the advantages of ethinylestradiol (EE)/levonorgestrel (LNG), a 2nd generation COC over the 3rd generation, maintaining it as a reference for comparison with new COC, which seek more natural components. Hormonal components in COC can influence the interactions between the endothelium and the CS, which mediates neutrophil adhesion to the endothelium and may favor VTE. Since the advent of COC, it has been consistently sought to minimize its undesirable effects by reducing dosages, different combinations of progestogens/estrogens and routes of administration. E2 or 17? estradiol is the natural estrogen and is combined with a new progestin, the nomegestrol acetate (NOMAC), which is more selective for the progesterone receptor, minimizing undesirable effects on metabolism. Considering the benefits of EE/LNG and the approval of E2/NOMAC, the objective of this study was to evaluate the effect of these COC on: 1) CS by measurement of activation of Classical Pathway (CP) and Lectin Pathway (LP), serum concentration of C4d fragment, serum concentration and activity of C1 inhibitor (C1inh) and 2) serum levels of soluble adhesion molecules: intercellular adhesion molecule (ICAM)-1, vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 and E-selectin. The serum hemolytic activity (HA) of CP was assessed by kinetic assay in the COC and non-COC users and in normal human serum (NHS) groups exposed to COC components. Other parameters (LP, C4d, C1inh and soluble adhesion molecules) were evaluated by immunoenzymatic assays. The results were: 1) there was no difference in serum HA of CP; 2) except for EE + LNG, the HA of CP in vitro was lower when the pool of NHS was exposed to the individual components of the COC formulations (EE, LNG, E2 and NOMAC) and the E2+NOMAC combination compared to the control group (pool of NHS without hormonal components), lower for E2+NOMAC compared to EE+LNG and lower for NOMAC compared to LNG; 3) there was no difference in the activation of the LP; 4) there was no difference in the serum concentration of the C4d fragment; 5) the serum concentration of the C1inh was higher for EE/LNG group, whereas its activity was higher for E2/NOMAC group when compared to the control group; 6) the serum concentration of E-selectin was higher for E2/NOMAC group compared to the control group and 7) there was no difference for ICAM-1 and VCAM-1. E2/NOMAC had an effect on a higher number of parameters compared to control group, significant for the higher activity of C1inh and higher concentration of E-selectin. This is the first result, to our knowledge, about the association of NOMAC wiht E-selectin. Tendencies to reduce the HA of the CP were observed in consonance with the reduction of C4d. This observation should be highlighted since E2+NOMAC and its individualized components promoted a significant reduction in the HA in vitro of NHS. Together these data suggest to E2/NOMAC an effect on the down-regulation of CS activity, while the increase of soluble E-selectin suggests a pro-inflammatory effect. Regarding EE/LNG, most of the parameters have no difference compared to control group. The impact of these observations depends on further research into the effects of COC on biological systems and on controlled clinical studies, which together may reflect benefits in many respects to human health, in particular contraception and hormone replacement therapies
 
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Data de Liberação
2019-05-23
Data de Publicação
2017-07-28
 
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