• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.60.2008.tde-02102008-164529
Documento
Autor
Nome completo
Vinicius Barreto da Silva
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2008
Orientador
Banca examinadora
Silva, Carlos Henrique Tomich de Paula da (Presidente)
Costa, Fernando Batista da
Giuliatti, Silvana
Título em português
Estudos de modelagem molecular e relação estrutura atividade da oncoproteína hnRNP K e ligantes
Palavras-chave em português
Câncer
hnRNP K
modelagem molecular
Planejamento de fármacos baseado em estrutura
screening virtual
Resumo em português
O Projeto Genoma Humano do Câncer (PGHC), financiado pela FAPESP e pelo Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o câncer, buscou identificar os genes expressos nos tipos mais comuns de câncer no Brasil. Tal projeto conseguiu identificar aproximadamente um milhão de seqüências de genes de tumores freqüentes no Brasil. A contribuição brasileira foi maior para tumores de cabeça e pescoço, mama e cólon. Uma das iniciativas mais recentes e estimuladas pelo PGHC é o projeto Genoma Clínico, o qual visa desenvolver novas formas de diagnóstico e tratamento do câncer através do estudo de genes expressos. A partir da análise molecular de tecidos saudáveis e neoplásicos em diferentes estágios, é possível identificar marcadores de prognóstico, permitindo escolhas de terapias mais adequadas e eficientes. A proteína hnRNP K foi identificada como um desses marcadores, em neoplasias da região da cabeça e pescoço, sendo objetivo deste estudo a aplicação de técnicas de bioinformática e modelagem molecular no planejamento baseado em estrutura de candidatos a fármacos antineoplásicos que bloqueiem a atividade da proteína. A proteína hnRNP K apresenta diversas funções e é encontrada nos mais diversos compartimentos celulares, interferindo, basicamente, no sistema de expressão gênica. Essa proteína apresenta 3 domínios KH, os quais são responsáveis por sua ligação à moléculas de DNA e RNA. Modelos de boa qualidade dos domínios KH foram construídos através da estratégia de modelagem molecular por homologia estrutural. Após screening virtual em bases de dados de compostos (330.000 aproximadamente) com propriedades drug-like, 15 compostos com potencial de interação com o domínio KH3 foram selecionados. Os modos de ligação para cada um dos mesmos no sítio ligante do domínio KH3 foram sugeridos por simulações de docking e apresentaram um bom encaixe espacial com os sítios receptores virtuais calculados pelos campos de interação molecular. Simulações de dinâmica molecular foram realizadas com o intuito de avaliar a estabilidade dos compostos selecionados, que também foram avaliados quanto à presença de grupamentos toxicofóricos em sua estrutura.
Título em inglês
Molecular modeling and structure activity relationship studies of the hnRNP K oncoprotein and ligands.
Palavras-chave em inglês
Cancer
hnRNP K
Molecular modeling
Structure-based drug design.
Virtual screening
Resumo em inglês
The Brazilian Project Genoma Câncer (PGHC) supported by FAPESP and the Ludwig Institute for Cancer Research, intended to identify the genes involved in the most common cases of cancer in Brazil. In this project about a million of gene sequences were identified. The major contribution was made in breast, colorectal and head and neck cancers. The results obtained stimulated the creation of another project, called Genoma Clínico, which intend to develop new trends in treatments and diagnosis of cancer based on the study of expressed genes. Analyzing healthy and neoplasic tissues in different stages, it is possible to identify molecular markers related to the prognosis of cancer, allowing the use of more efficient therapies. The hnRNP K protein was identified as a molecular marker in head and neck cancer, where the objective of this work lies in the application of bioinformatics and molecular modeling strategies by structure-based drug design to identify potential antineoplasic drug candicates that could act against hnRNP K protein. The hnRNP K protein is encountered in all cellular compartments and act, basically, in the gene expression pathways. Its structure is composed by three KH domains that mediate interactions with DNA and RNA molecules. High quality models of KH domains were built by homology modeling. After the virtual screening simulations performed with drug-like compound databases, containing approximately 330.000 compounds, 15 were selected as potential ligands of KH3 domain of hnRNP K. The binding modes suggested for these compounds, by docking simulations, presented a good spatial fit when compared with the virtual receptor sites calculated by molecular interaction fields. Molecular dynamics simulations were performed in order to evaluate de stability of the binding modes suggested. The potential ligands were also evaluated to identify toxicophoric features in its chemical structures.
 
AVISO - A consulta a este documento fica condicionada na aceitação das seguintes condições de uso:
Este trabalho é somente para uso privado de atividades de pesquisa e ensino. Não é autorizada sua reprodução para quaisquer fins lucrativos. Esta reserva de direitos abrange a todos os dados do documento bem como seu conteúdo. Na utilização ou citação de partes do documento é obrigatório mencionar nome da pessoa autora do trabalho.
Dissertacao.pdf (4.05 Mbytes)
Data de Publicação
2009-01-05
 
AVISO: Saiba o que são os trabalhos decorrentes clicando aqui.
Todos os direitos da tese/dissertação são de seus autores
Centro de Informática de São Carlos
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP. Copyright © 2001-2019. Todos os direitos reservados.