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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.60.2016.tde-02052016-092044
Documento
Autor
Nome completo
Talita Perez Cantuaria Chierrito
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2016
Orientador
Banca examinadora
Carvalho, Ivone (Presidente)
Clososki, Giuliano Cesar
Takahashi, Catarina Satie
Almeida, Wanda Pereira
Rosa, Joaquín María Campos
Título em português
Síntese de potencial inibidor de acetilcolinesterase para tratamento da Doença de Alzheimer
Palavras-chave em português
acetilcolinesterase
Doença de Alzheimer.
inibidor duplo
peptídeo beta-amiloide
Resumo em português
A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência, representando cerca de 80% dos casos. A DA é caracterizada por um processo de declínio progressivo e irreversível das funções cognitivas e da memória, que se estende para a desorganização do comportamento. Atualmente, 46,8 milhões de pessoas em todo o mundo foram diagnosticadas com demência. Embora vários fatores tenham sido implicados na DA, sua etiologia ainda não é completamente conhecida. Do ponto de vista neuropatológico, é observado no cérebro de indivíduos com DA atrofia cortical difusa, presença de grande número de placas senis, emaranhados neurofibrilares, processo inflamatório e perda neuronal. A progressão dos sintomas está associada a mudanças estruturais nas sinapses colinérgicas em certas regiões do cérebro, que consequentemente, apresentam neurotransmissão colinérgica reduzida. Os vários eventos patológicos interligados contribuem para o avanço da doença e direcionam diversas pesquisas na busca por tratamentos multialvos com base no processo multifatorial de DA. Assim o presente trabalho descreve a síntese de derivados híbridos dual binding site de donepezila-tacrina (fármacos inibidores de acetilcolinesterase), com potencial para agir em dois alvos terapêuticos pela (i) inibição da acetilcolinesterase em ambos os sítios ativo e periférico, como demonstrado pelos estudos de modelagem molecular, e (ii) na agregação do peptídeo A? neurotóxico induzido pela acetilcolinesterase, na tentativa de interromper a progressão da doença. A estratégia sintética envolveu a condensação da 5,6-dimetóxiindanona com a unidade 4-piperidinil carbaldeído, a qual forneceu o intermediário 5,6- dimetóxindan-1-ona-4-piperidinil-metileno-1-[(4-cloroquinolin-2-il)metil], seguido de redução da dupla ligação, gerada na reação de condensação anterior, e substituição do átomo de cloro-quinolina por amino para obtenção do produto final, ou manutenção da função olefina, seguido de substituição do átomo de cloro-quinolina por azido ou amino, gerando cinco híbridos estruturalmente correlacionados. Os híbridos foram testados em ensaio de inibição de acetilcolinesterase e butirilcolinesterase pelo método de Ellman, e o híbrido insaturado, contendo a função amino-quinolina foi o mais ativo da série com IC50 na faixa de nanomolar (0,014 ?M). Futuramente, os intermediários da reação e produto final serão submetidos ao ensaio de inibição da agregação do peptídeo A? neurotóxico pelo método da tioflavina T. Neste trabalho, também são descritos os testes de predição in vitro para permeação pela barreira hematoencefálica, bem como sua absorção intestinal, pelo método PAMPA.
Título em inglês
Synthesis of potencial acetylcholinesterase inhibitor to Alzheimer disease treatment
Palavras-chave em inglês
acetylcholinesterase
Alzheimer disease
amyloid peptide
dual binding site
Resumo em inglês
Alzheimer's disease (AD) is the most commom form of dementia in almost 80% of the cases. AD is a process that causes a progressive and irreversible decline of cognitive functions, memory and includes disorganized behavior. Currently, 46.8 million people live with dementia around the world. Although several factors have been implicated in AD, its etiology is not fully understood. In the point of neuropathologic view, diffuse cortical atrophy, presence of senile plaques, neurofibrillary tangles, inflammatory process and neuronal loss are observed in the brain of the patients with AD. The progression of the disease symptoms is associated with structural changes in cholinergic synapses in certain brain regions and consequent impairment of cholinergic neurotransmission. The various interconnected pathological events contribute for the progression of the disease and drive several studies in the search for multitarget treatments based on the multifactorial process of AD. Therefore, this work describes the synthesis of dual binding site tacrine-donepezil hybrids, with the potential to act in two therapeutics targets by: (i) inhibition of the acetylcholinesterase in both peripheral and active sites, as demonstrated in molecular modeling studies, and (ii) the peptide A? neurotoxic aggregation induced by acetylcholinesterase, in an attempt to stop the progression of the disease. The synthetic strategy was based on the condensation between 5,6- dimethoxy-indanone and the 4-piperidinyl carbaldehyde core, which afforded the 5,6- dimethoxy-indanone-4-piperidinyl-methylene-1-[(4-chloroquinolin-2-yl)methyl] intermediate, followed by the reduction of the olefinic bond, formed in the previous condensation, and substitution of the chloro-quinoline atom by amine group to give the final product, or keeping the olefin function, followed by replacement of the chloro-quinoline atom by azide or amine to produce five structural related hybrids. The hybrids were tested in acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase inhibition assays using Ellman method, and the unsaturated hybrid containing the amino-quinoline function was the most active of the series with IC50 in a nanomolar range (0,014 ?M). The ability of the hybrids to inhibit protein A? neurotoxic aggregation will be assessed by thioflavin T method. In addition, the blood brain and intestinal barrier permeation by PAMPA methodology were also predicted.
 
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Data de Liberação
2018-05-02
Data de Publicação
2016-07-04
 
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