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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.60.2017.tde-04052017-152548
Document
Author
Full name
Samuel Remotto Alves Ferreira
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2016
Supervisor
Committee
Clososki, Giuliano Cesar (President)
Lourenço, Ricardo Vessecchi
Moraes, Luiz Alberto Beraldo de
Oliveira, Dioneia Camilo Rodrigues de
Piovan, Leandro
Title in Portuguese
Funcionalização dirigida de quinoxalinas visando à preparação de substâncias bioativas
Keywords in Portuguese
Cloreto de zinco
Metalação dirigida
Quinoxalinas
Reagentes organometálicos
Abstract in Portuguese
Desde sua descoberta em meados do século XIX, os reagentes organometálicos têm sido amplamente utilizados na síntese orgânica, sendo bastante eficientes na formação de novas ligações carbono-carbono. A escolha do reagente organometálico ideal para determinada reação envolve conhecimentos relacionados à sua natureza química e à própria reatividade do substrato. O núcleo quinoxalínico apresenta um grande potencial para a química medicinal, estando presente em diversos produtos naturais e sintéticos que apresentam atividade biológica. Apesar disso, existem poucos estudos na literatura sobre a aplicação de reagentes organometálicos na funcionalização de quinoxalinas. A reação de metalação dirigida usando bases organometálicas é uma poderosa ferramenta para funcionalização de substratos aromáticos. Contudo, exemplos da aplicação desta estratégia na funcionalização de quinoxalinas são bastante raros. Assim, este trabalho teve como principal objetivo investigar a reatividade dos reagentes organometálicos derivados de zinco, magnésio e lítio em reações de metalação de quinoxalinas substituídas com grupos funcionais nas posições C-2 e C-6. Embora as quinoxalinas substituídas com grupos éster, amida e fenil na posição C-2 não tenham apresentado a reatividade esperada frente aos amidetos mistos de zinco e magnésio (TMPZnCl?MgCl2?LiCl, TMP2Zn?2MgCl2?2LiCl, TMPMgCl?LiCl e TMP2Mg?2LiCl), uma nova metodologia foi desenvolvida utilizando TMPLi como base, na presença de ZnCl2, que permitiu a preparação de vários derivados difuncionalizados em bons rendimentos, muitos dos quais de estrutura inédita. Quinoxalinas não substituídas nas posições C-2 e C-3 possuem reconhecida intolerância à presença de reagentes organometálicos, rendendo preferencialmente produtos de dimerização. Desta forma, uma contribuição importante deste trabalho foi o desenvolvimento de uma metodologia de funcionalização da quinoxalina de estrutura mais simples em micro-ondas, mediada pelo sistema TMPMgCl?LiCl/ZnCl2, que permitiu a preparação de diversos derivados arilados em rendimentos que variaram de razoáveis a bons (25 a 94%). Além disso, a metodologia mostrou-se bastante eficiente para síntese de ligantes bidentados de interesse para a área de catálise
Title in English
Directed functionalization of quinoxalines aiming the synthesis of bioactive compounds
Keywords in English
Directed metalation
Organometallic compounds
Quinoxalines
Zinc chloride
Abstract in English
Since its discovery in the mid-nineteenth century, organometallic reagents have been widely used in organic synthesis, being very effective in the formation of new carbon-carbon bonds. The choice of the ideal organometallic reagent for certain reaction involves knowledge related to their chemical nature and reactivity of the substrate itself. The quinoxaline core has great potential for medicinal chemistry and is present in many natural and synthetic products presenting biological activity. Nevertheless, there are few studies on the application of organometallic reagents in the functionalization of quinoxalines. The directed metalation reaction using metal bases is powerful synthetic tool for functionalization of aromatic substrates. However, examples on the application of such strategy to the functionalization of of quinoxalines are very rare. This work mainly aimed to investigate the reactivity of organometallic reagents of zinc, magnesium and lithium in the metalation of quinoxalines substituted with functional groups at the C-2 and C-6 positions. Although C-2 substituted quinoxalines with ester and amide groups have not shown the expected reactivity with mixed amides of zinc, magnesium and lithium (TMPZnCl?MgCl2?LiCl, TMP2Zn?2MgCl2?2LiCl, TMPMgCl?LiCl and TMP2Mg?2LiCl), a new methodology was developed using TMPLi as a base in the presence of ZnCl2, allowing the preparation of various difuncionalized derivatives in good yields, many of them new compounds. Quinoxalines unsubstituted at the C-2 and C-3 positions have recognized intolerance to the presence of organometallic reagents, preferably yielding dimerization products. Thus, an important contribution of this work was the development of a functionalization methodology of the simplest quinoxaline in microwave mediated by the TMPMgCl?LiCl/ZnCl2, allowing the preparation of various arylated derivatives in yields ranging from reasonable to good (25 to 94%). Furthermore, the methodology could be applied to the synthesis of bidentate ligands of interest for catalysis
 
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Release Date
2019-05-04
Publishing Date
2017-07-20
 
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