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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.60.2020.tde-23052019-110350
Documento
Autor
Nome completo
Anna Karoline Aguiar Fleuri
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2019
Orientador
Banca examinadora
Baruffi, Marcelo Dias (Presidente)
Carboni, Beatriz Simonsen Stolf
Prado Junior, Jose Clovis do
Abrahão, Ana Amelia Carraro
Castelo, Ademilson Panunto
Figueiredo, Regina Celia Bressan Queiroz de
Título em português
Avaliação da participação de Gal-1 e Gal-4 na evolução da infecção experimental por Leishmania (Leishmania) amazonensis
Palavras-chave em português
Gal-1
Gal-4
Imunorregulação
Infecção
Leishmania
Resumo em português
A leishmaniose é uma doença negligenciada causada por protozoários do gênero Leishmania. Esta doença parasitária é um grave problema de saúde pública, cuja incidência vem crescendo em várias partes do mundo e o seu combate demanda tratamentos farmacológicos mais eficazes e a oferta de vacina. Estudos mostram que a resolução dessa infecção é dependente de uma resposta imunológica homeostática do hospedeiro. No entanto, ainda existem muitas lacunas na compreensão de sua patogênese. O papel das galectinas, proteínas que reconhecem glicanas com motivos ?-galactosídeos, tem sido descrito em várias doenças infecciosas. No entanto, existem poucos relatos sobre a participação de galectinas na leishmaniose. O objetivo deste trabalho foi avaliar o papel das galectinas-1 e -4 na infecção experimental por L. (L) amazonensis. Nós demonstramos que a deficiência do gene da Gal-1 (Gal-1) em camundongos da linhagem BALB/c (BALB/c Lgals1-/-), mas não em camundongos da linhagem C57BL/6, promoveu uma maior restrição da infecção por L. (L.) amazonensis em comparação com o respectivo camundongo selvagem (BALB/c Lgals+/+). Este fenótipo de menor susceptibilidade foi caracterizado pelo aumento da produção de IFN-?, diminuição de IL-4, IL-10, IL-12p70 e TNF-?, redução do tamanho da lesão e menor carga parasitária nos linfonodos drenantes. A Gal-1 não se ligou a Leishmania, sugerindo que a susceptibilidade à leishmaniose detectada nos camundongos BALB/c selvagens não foi devido a uma interação direta entre Gal-1 e L. (L.) amazonensis. Por outro lado, a Gal-4 completa, e não os seus domínios isolados, reconheceu L. (L.) amazonensis de modo sensível à lactose. Ainda, a Gal-4 reconheceu o lipofosfoglicano (LPG) purificado, um glicoconjugado expresso na superfície de celular de Leishmania, independentemente de seu polimorfismo estrutural intraespécie. O pré-tratamento de L. (L.) amazonensis com Gal-4 não alterou a sua internalização por macrófagos obtidos de camundongos BALB/c Lgals+/+ e favoreceu o controle de sua replicação por estes fagócitos. Curiosamente, a injeção intravenosa da forma radiomarcada da Gal-4 causou o acúmulo desta lectina no sítio de infecção por L. (L.) amazonensis em camundongos BALB/c Lgals+/+. Este trabalho foi pioneiro em descrever a participação da Gal-1 e da Gal-4 na resposta imunológica contra L. (L.) amazonensis de modo independente ou dependente de sua interação direta com este parasito, respectivamente. Além disso, estes achados poderão contribuir para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas e/ou diagnósticas aplicáveis a esta importante doença negligenciada.
Título em inglês
Evaluation of the participation of Galectin-1 and Galectin-4 in the outcome of the experimental infection by Leishmania (Leishmania) amazonensis
Palavras-chave em inglês
Galectin-1
Galectin-4
Immunoregulation
Infection
Leishmania
Resumo em inglês
Leishmaniasis is a neglected disease caused by protozoa of the genus Leishmania. This parasitic disease is a serious health problem with growing incidence in several parts of the world that demands more effective pharmacological treatments and the offer of vaccine in order to fight it. Studies have shown that the resolution of this infection is dependent of homeostatic immune response from the host. However, there are still many gaps in understanding its pathogenesis. The role of galectins, proteins that recognize glycans with beta-galactoside motifs, has been described in several infectious diseases. Nevertheless, there are few reports on the involvement of galectins in Leishmaniasis. The aim of this work is to evaluate the role of galectins 1 and 4 in experimental infection by Leishmania sp. We demonstrated that galectin-1 (Gal-1) deficiency in mice with the BALB/c background (Lgals1-/--BALB/c), whereas not in C57BL/6 mice, promotes better restriction of L. (L.) amazonensis infection compared to wild type BALB/c mice (Lgals1+/+-BALB/c). This outcome was characterized by increased IFN-? production, while decreased for other cytokines (IL-4, IL-10, IL-12p70, and TNF-?), decreased lesion size and parasite load at the draining lymph nodes. Gal-1 did not bind to the parasite, suggesting that the susceptibility to leishmaniasis detected in Lgals1+/+-BALB/c mice was not due to a direct interaction between galectin-1 and Leishmania. On the other side, full length Gal-4, and not their isolated domains, recognizes L. (L.) amazonensis in lactose-sensitive manner. Furthermore, Gal-4 recognizes purified lipophosphoglycan (LPG), a glyconjugate expressed on the cell surface of L. (L.) amazonensis, independently of its intra-species structural polymorphism. The Gal-4 treatment of parasite cells did not change its internalization by non-Gal-1 deficient macrophages and favored the control of intracellular replication of the parasite compared to non-Gal-1 deficient macrophages. Curiously, the radiolabeled Gal-4 intravenous injection in infected Lgals1+/+-BALB/c mice promotes great accumulation of this protein at the parasitic infection site. The data provides the first demonstration of galectin-4 and -1 in the immune response against L. (L.) amazonensis through direct parasite recognition or not, respectively. In addition, this work may open new approaches for therapeutic and/or diagnostic strategies applicable to this important neglected disease
 
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Data de Liberação
2021-05-22
Data de Publicação
2020-01-07
 
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