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Tesis Doctoral
DOI
10.11606/T.75.2008.tde-05122008-165529
Documento
Autor
Nombre completo
Karen Cacilda Weber
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Carlos, 2008
Director
Tribunal
Silva, Albérico Borges Ferreira da (Presidente)
Alves, Cláudio Nahum
Andricopulo, Adriano Defini
Santos, Regina Helena de Almeida
Schpector, Julio Zukerman
Título en portugués
Modelagem molecular de compostos arilpiperazínicos e suas interações com o receptor 5-HT1A
Palabras clave en portugués
arilpiperazinas
modelagem por homologia
QSAR 2D
QSAR 3D
recepto 5-HT1A
Resumen en portugués
Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) representam a classe mais importante de antidepressivos em uso clínico atualmente. Entretanto, esses medicamentos costumam levar de duas a seis semanas para apresentar os efeitos de sua ação terapêutica. Estudos clínicos mostram que quando um antagonista do receptor 5-HT1A é administrado juntamente com um ISRS, um aumento da concentração extracelular de serotonina é observado nas áreas terminais dos neurônios. Assim, a combinação de um antagonista do receptor 5-HT1A com um ISRS pode acelerar o início da ação antidepressiva, aumentando a eficácia do tratamento farmacológico da depressão. A classe mais importante de ligantes do receptor 5-HT1A são os compostos arilpiperazínicos. O presente estudo teve como objetivo o entendimento das características importantes para as interações entre uma série de compostos arilpiperazínicos com o receptor 5-HT1A. Para tal, foram realizados estudos de Relação Quantitativa entre Estrutura e Atividade (QSAR) bi- e tridimensionais, empregando as seguintes abordagens: métodos quimiométricos baseados em descritores teóricos, QSAR por hologramas (HQSAR) e o método de Análise Comparativa de Campos Moleculares (CoMFA). Essas análises foram complementadas com a modelagem por homologia do receptor 5-HT1A e com estudos de docking ligante-receptor realizados para alguns compostos arilpiperazínicos. Modelos de QSAR com boa consistência interna, habilidade preditiva e estabilidade foram obtidos em todos os casos. Os modos de interação observados apresentaram consistência com dados experimentais disponíveis sobre os resíduos importantes para as interações com ligantes arilpiperazínicos. Os principais resultados indicaram algumas características dos ligantes que são importantes para a afinidade pelo receptor 5-HT1A, tais como a presença de um anel benzotiofeno como substituinte Ar2, substituintes pouco volumosos na posição Z e receptores de ligações de hidrogênio na posição orto do anel Ar1. Esses resultados foram corroborados pelo estudo das interações com o modelo do receptor 5-HT1A, que indicou uma importante interação hidrofóbica do grupo benzotiofeno com o resíduo Trp6.48 do receptor, assim como uma ligação de hidrogênio entre a hidroxila na posição Z e o resíduo Thr3.37 e, ainda, entre o oxigênio do anel Ar1 e o resíduo Asn7.39. As informações obtidas neste estudo podem fornecer subsídios para o planejamento de novos ligantes com afinidade pelo receptor 5-HT1A.
Título en inglés
Molecular modeling of arylpiperazine compounds and their interactions with the 5-HT1A receptor
Palabras clave en inglés
2D QSAR
3D QSAR
5-HT1A receptor
arylpiperazines
homology modeling
Resumen en inglés
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are the most important class of antidepressants in current clinical use. However, they present the serious drawback of a delay of two to six weeks in the onset of therapeutic effect. Clinical studies have shown that when a 5-HT1A receptor antagonist is administrated along with a SSRI, an increase of extracellular serotonin concentration in neuronal terminal areas is observed. Thus, the combination of a 5- HT1A receptor antagonist and a SSRI could accelerate the onset of antidepressant action, improving the pharmacological treatment of depression. The most important class of 5-HT1A receptor ligands are arylpiperazine compounds. In the present study, our aim was to understand the main features of the interaction between a series of arylpiperazines and the 5- HT1A receptor. Bi- and Tridimensional Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) studies were conducted employing the following approaches: chemometric methods based on theoretical descriptors, Hologram QSAR (HQSAR), and Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). These analyses were complemented by 5-HT1A receptor homology modeling and ligand-receptor docking studies. QSAR models presenting good internal consistency, predictive power and stability were obtained in all cases. The observed binding modes are consistent with available experimental data on residues considered crucial for interactions with arylpiperazine compounds. The main results have indicated some important features for optimal binding to the 5-HT1A receptor, such as the presence of a benzothiophene ring as Ar2 substituent, small groups at position Z and hydrogen bond acceptors at the ortho position of Ar1 ring. These results were corroborated by modeling the interactions with the 5- HT1A receptor, which has indicated an important hydrophobic interaction between the benzothiophene group and residue Trp6.48, a hydrogen bond between the OH group at position Z and residue Thr3.37, as well as between the oxygen in Ar1 and residue Asn7.39. The information gathered in these studies can be useful for the design of new ligands displaying affinity to the 5-HT1A receptor.
 
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KarenWeber.pdf (1.04 Mbytes)
Fecha de Publicación
2008-12-11
 
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