Nesta tese foi estudado um grupo de 28 compostos não-imidazólicos antagonistas do receptor H₃ através de cálculos de orbitais moleculares utilizando os métodos de química quântica Austin Model 1, Hartree-Fock-Roothaan e Teoria do Funcional da Densidade com o objetivo de investigar possíveis relações entre descritores eletrônicos teóricos e as afinidades ligantes experimentais desses compostos (pK_i). Observou-se nos resultados obtidos que as energias dos orbitais FERMOs (Frontier Effective-for-Reaction Molecular Orbitals) apresentam melhor correlação com os valores de pKi do que as energias dos orbitais de fronteira HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital) e LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital). Além disso, verificou-se pelas análises de métodos multivariados PCA (Principal Componente Analysis) e HCA (Hierarchical Cluster Analysis) que um conjunto de quatro descritores foi capaz de separar os compostos em dois grupos distintos, o primeiro que apresenta valores de afinidades ligantes maiores e o segundo com menores valores de pK_i. Esta separação foi possível com o uso dos seguintes descritores teóricos: energia do FERMO (ε_FERMO), carga derivada do potencial eletrostático no átomo de nitrogênio N¹, índice de densidade eletrônica no átomo N¹ (Σ_(FERMO) c_i²) e eletrofilicidade (ω'). Estes descritores foram utilizados, posteriormente, para a construção de três equações de regressão pelo método PLS (Partial Least Squares). O melhor modelo de regressão gerou os seguintes parâmetros estatísticos Q² = 0,88 e R² = 0,927, obtidos com um conjunto treino e de validação externa de 23 e 5 moléculas, respectivamente. Logo após a avaliação da equação de regressão, juntamente com os valores dos descritores selecionados e outros não selecionados, foi sugerido que altos valores de energias dos FERMOs e de Σ_(FERMO) c_i² em conjunto com baixos valores de eletrofilicidades e cargas extremamente negativas no átomo N¹ são parâmetros relevantes para potencializar as afinidades ligantes de outros compostos a serem sintetizados, que apresentem estruturas químicas semelhantes às moléculas estudadas neste trabalho. Além disso, esses compostos podem ser considerados como doadores de elétrons e, logo, há uma grande probabilidade que tais moléculas interajam com o receptor histamínico H₃ a partir de um processo de transferência de carga.

In this thesis, molecular orbital calculations were carried out on a set of 28 non-imidazole H₃ antihistamine compounds using Austin Moldel 1, Hartree-Fock-Roothaan, and Density Functional Theory methods in order to investigate the possible relationships between electronic descriptors and binding affinity for H₃ receptors (pK_i). It was observed that the frontier effective-for-reaction molecular orbital (FERMO) energies were better correlated with pK_i values than HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital) and LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) energy values. Exploratory data analysis through hierarchical cluster (HCA) and principal component analysis (PCA) showed a separation of the compounds into two sets by using four descriptors, one grouping the molecules with high pK_i values, the other gathering low pK_i value compounds. This separation was obtained with the use of the following descriptors: FERMO energies (ε_FERMO), charges derived from the electrostatic potential on the nitrogen atom (N¹), electronic density indexes for FERMO on the N¹ atom (Σ_(FERMO) c_i²), and electrophilicity (ω'). These electronic descriptors were used to construct three quantitative structure-activity relationship (QSAR) models through the Partial Least Squares Method (PLS). The best model generated Q² = 0.88 and R² = 0.927 values obtained from a training set and external validation of 23 and 5 molecules, respectively. After the analysis of the PLS regression equation, the values for the selected electronic descriptors and other descriptors, it is suggested that high values of FERMO energies and of Σ_(FERMO) c_i², together with low values of electrophilicity and pronounced negative charges on N¹ appear as desirable properties for the conception of new molecules which might have high binding affinity. Moreover, these molecules can be classified as electron donating compounds and have a great probability of interacting through a charge transfer process with the biological receptor H₃.