• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.75.2010.tde-23042010-093424
Document
Author
Full name
Edson Barbosa da Costa
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Carlos, 2010
Supervisor
Committee
Trsic, Milan (President)
Silva, Albérico Borges Ferreira da
Bruns, Roy Edward
Haiduke, Roberto Luiz Andrade
Ramalho, Teodorico de Castro
Title in Portuguese
Aplicação da química quântica ao estudo de um grupo de moléculas antihistamínicas H3
Keywords in Portuguese
Antihistaminicos
FERMOs
HCA
Orbital molecular
PCA
PLS
Abstract in Portuguese
Nesta tese foi estudado um grupo de 28 compostos não-imidazólicos antagonistas do receptor H3 através de cálculos de orbitais moleculares utilizando os métodos de química quântica Austin Model 1, Hartree-Fock-Roothaan e Teoria do Funcional da Densidade com o objetivo de investigar possíveis relações entre descritores eletrônicos teóricos e as afinidades ligantes experimentais desses compostos (pKi). Observou-se nos resultados obtidos que as energias dos orbitais FERMOs (Frontier Effective-for-Reaction Molecular Orbitals) apresentam melhor correlação com os valores de pKi do que as energias dos orbitais de fronteira HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital) e LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital). Além disso, verificou-se pelas análises de métodos multivariados PCA (Principal Componente Analysis) e HCA (Hierarchical Cluster Analysis) que um conjunto de quatro descritores foi capaz de separar os compostos em dois grupos distintos, o primeiro que apresenta valores de afinidades ligantes maiores e o segundo com menores valores de pKi. Esta separação foi possível com o uso dos seguintes descritores teóricos: energia do FERMO (εFERMO), carga derivada do potencial eletrostático no átomo de nitrogênio N1, índice de densidade eletrônica no átomo N1(FERMO) ci2) e eletrofilicidade (ω'). Estes descritores foram utilizados, posteriormente, para a construção de três equações de regressão pelo método PLS (Partial Least Squares). O melhor modelo de regressão gerou os seguintes parâmetros estatísticos Q2 = 0,88 e R2 = 0,927, obtidos com um conjunto treino e de validação externa de 23 e 5 moléculas, respectivamente. Logo após a avaliação da equação de regressão, juntamente com os valores dos descritores selecionados e outros não selecionados, foi sugerido que altos valores de energias dos FERMOs e de Σ(FERMO) ci2 em conjunto com baixos valores de eletrofilicidades e cargas extremamente negativas no átomo N1 são parâmetros relevantes para potencializar as afinidades ligantes de outros compostos a serem sintetizados, que apresentem estruturas químicas semelhantes às moléculas estudadas neste trabalho. Além disso, esses compostos podem ser considerados como doadores de elétrons e, logo, há uma grande probabilidade que tais moléculas interajam com o receptor histamínico H3 a partir de um processo de transferência de carga.
Title in English
A quantum chemical study on a set of H3 antihistamine molecules
Keywords in English
FERMOs
H3 antihistamine
HCA
Molecular orbital
PCA
PLS
Abstract in English
In this thesis, molecular orbital calculations were carried out on a set of 28 non-imidazole H3 antihistamine compounds using Austin Moldel 1, Hartree-Fock-Roothaan, and Density Functional Theory methods in order to investigate the possible relationships between electronic descriptors and binding affinity for H3 receptors (pKi). It was observed that the frontier effective-for-reaction molecular orbital (FERMO) energies were better correlated with pKi values than HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital) and LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) energy values. Exploratory data analysis through hierarchical cluster (HCA) and principal component analysis (PCA) showed a separation of the compounds into two sets by using four descriptors, one grouping the molecules with high pKi values, the other gathering low pKi value compounds. This separation was obtained with the use of the following descriptors: FERMO energies (εFERMO), charges derived from the electrostatic potential on the nitrogen atom (N1), electronic density indexes for FERMO on the N1 atom (Σ(FERMO) ci2), and electrophilicity (ω'). These electronic descriptors were used to construct three quantitative structure-activity relationship (QSAR) models through the Partial Least Squares Method (PLS). The best model generated Q2 = 0.88 and R2 = 0.927 values obtained from a training set and external validation of 23 and 5 molecules, respectively. After the analysis of the PLS regression equation, the values for the selected electronic descriptors and other descriptors, it is suggested that high values of FERMO energies and of Σ(FERMO) ci2, together with low values of electrophilicity and pronounced negative charges on N1 appear as desirable properties for the conception of new molecules which might have high binding affinity. Moreover, these molecules can be classified as electron donating compounds and have a great probability of interacting through a charge transfer process with the biological receptor H3.
 
WARNING - Viewing this document is conditioned on your acceptance of the following terms of use:
This document is only for private use for research and teaching activities. Reproduction for commercial use is forbidden. This rights cover the whole data about this document as well as its contents. Any uses or copies of this document in whole or in part must include the author's name.
Publishing Date
2010-08-17
 
WARNING: Learn what derived works are clicking here.
All rights of the thesis/dissertation are from the authors
Centro de Informática de São Carlos
Digital Library of Theses and Dissertations of USP. Copyright © 2001-2020. All rights reserved.