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Mémoire de Maîtrise
DOI
10.11606/D.75.2014.tde-09022015-165711
Document
Auteur
Nom complet
Edson Emilio Garambel Vilca
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Carlos, 2014
Directeur
Jury
Burtoloso, Antonio Carlos Bender (Président)
Emery, Flavio da Silva
Curvelo, Antonio Aprigio da Silva
Titre en portugais
Síntese de um intermediário indólico-piperidínico, visando a síntese total do ácido lisérgico
Mots-clés en portugais
ácido lisérgico
Alcalóides ergolínicos
intermediário indólico-piperidínico
reação de Horner-Wadsworth-Emmons
reação de inserção NH
Resumé en portugais
Os alcalóides ergolínicos são uma categoria de compostos que possuem um esqueleto tetracíclico [6,5,6,6] derivados da ergolina. Do ponto de vista farmacológico, estes compostos são uma classe de produtos naturais importantes, já que exibem uma grande variedade de atividade biológica. Estas moléculas têm sido alvos sintéticos devido ao seu complexo esqueleto tetracíclico e as propriedades supracitadas, o que resultou no desenvolvimento de sínteses totais ao longo do tempo. O ácido lisérgico é o representante notável da família dos alcaloides ergolínicos, uma vez que desde o ano de 1956 até 2013 foram desenvolvidas treze sínteses totais do mesmo. Por isso, o nosso grupo de pesquisa propõe uma rota sintética para a construção de um intermediário indólico-piperidinico, que será usado para realizar a síntese total estereosseletiva do ácido lisérgico em um trabalho de pesquisa futuro. A estratégia para a síntese do intermediário baseia-se na reação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) e na reação de inserção N-H intramolecular a partir de um aminoaldeído derivado do L-triptofano. A rota sintética inicia-se a partir da elaboração do reagente de olefinação de HWE em três etapas: reação de Michaelis Becker, hidrogenólise catalítica e formação do diazofosfonato. A construção do aminoaldeído requer cinco etapas: esterificação, proteção com Boc, desproteção seletiva, redução do éster e oxidação de Swern. O reagente de olefinação e o aminoaldeído reagem através da reação HWE, fornecendo a diazocetona α, β -insaturada com configuração preferencial Z (Z:E=10:1). Finalmente a olefina Z reage mediante a reação de inserção N-H intramolecular, para fornecer o intermediário indólico-piperidínico. Adicionalmente, desenvolveu-se outra rota para construir o intermediário mencionado através da construção de um derivado de 4-nitroindol, porém esta não foi reprodutível. A síntese do intermediário indólico-piperidínico foi feita em sete etapas, partindo do L-triptofano com rendimento global de 14.9 %.
Titre en anglais
Synthesis of indole-piperidinic intermediate, toward the total Synthesis of lysergic acid
Mots-clés en anglais
Ergot alkaloids
Horner-Wadsworth-Emmons reaction
indole-piperidinic intermediate
lysergic acid
NH insertion reaction
Resumé en anglais
The ergot alkaloids are a class of compounds which have the tetracyclic skeleton [6,5,6,6] found in the ergoline molecule. These compounds are an important class of natural products that have wide biological activities. They have also been important synthetic targets due to their challenging tetracyclic skeleton as well as due to the previously mentioned biological properties. Lysergic acid is the main representative of the family of ergot alkaloids. Since 1956, thirteen total syntheses have been developed for this alkaloid. Considering the importance of lysergic acid and of the ergot alkaloids, our research group decided to propose a synthetic route to construct an advanced indole-piperidinic intermediate, which may be used to perform the total synthesis of lysergic acid and derivatives in a future work. The strategy to the synthesis of this advanced intermediate is based on the Horner-Wadsworth-Emmons reaction (HWE) and the intramolecular N-H insertion reaction, starting from a L-tryptophan aminoaldehyde derivative. The synthetic route started with the elaboration of the HWE olefination reagent in three steps: Michaelis Becker reaction, hydrogenolysis and diazophosphonate formation. In continuation, the construction of the aminoaldehyde required five steps: esterification, Boc protection, selective deprotection, ester reduction and Swern oxidation. The olefination reagent and the aminoaldehyde reacted by the HWE reaction furnishing an α, β -unsaturated diazoketone with Z configuration (Z:E = 10:1). Finally the Z isomer reacted by means of an intramolecular N-H insertion reaction to provide the indole-piperidine intermediate. Additionally, we developed another route to construct a 4-nitro-indole intermediate, but this was not reproducible. The synthesis of the indole-piperidine intermediate was carried out in seven steps starting from L-tryptophan, with an overall yield of 14.9%.
 
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Date de Publication
2015-02-24
 
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