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Tese de Doutorado
DOI
Documento
Autor
Nome completo
Cristian David Camilo Reyes
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Carlos, 2019
Orientador
Banca examinadora
Perussi, Janice Rodrigues (Presidente)
Chorilli, Marlus
Silva, Albérico Borges Ferreira da
Velasquez, Angela Maria Arenas
Vieira, Eny Maria
Título em português
Sínteses e caracterização química de dipeptidilnitrilas como inibidores da enzima cruzaína visando atividade antiparasitária no Trypanosoma cruzi
Palavras-chave em português
Benzonidazol
Bodipy
Cruzaína
Nifurtimox
Trypanosoma cruzi
Resumo em português

A enzima cruzaína, expressada durante todo o ciclo de vida do parasita Trypanosoma cruzi (T. cruzi), é a principal cisteíno protease desse parasita e,vem se apresentando como elemento promissor para o tratamento da doença de Chagas. Neste trabalho, sintetizamos uma série de dipeptidilnitrilas que apresentam atividade sobre a enzima cruzaína em concentrações baixo-micromolar. Esses compostos apresentam também atividade diante do parasita T. cruzi, sendo prototípico o composto 9, um dos mais potentes, capaz de inibir a enzima com IC50 de 1.89 ± 0.11 µM (pIC50 = 5.7) e, uma vez em face do parasita, IC50 de 2.7 ± 0.3 µM (pIC50 = 5.6). O composto 9 é mais potente que o fármaco benzonidazol (BZ), que foi usado como controle nos ensaios bioquímicos das nossas moléculas; o BZ apresentou pIC50 = 4.6.

Os compostos 9 e 7 apresentam estrutura similar, mas exibiram diferenças significantes nos ensaios diante do T. cruzi. Eles foram rotulados mediante a incorporação de fluoróforos da família dos borodipirrometenos (Bodipy) e, finalmente, monitorados mediante microscopia confocal para identificar processos biológicos específicos ou alguma resposta celular in vitro nas moléculas.

Título em inglês
Synthesis and chemical characterization of dipeptidylnitriles as inhibitors of the enzyme cruzaína targeting antiparasitic activity in Trypanosoma cruzi
Palavras-chave em inglês
Benznidazole
Bodipy;
Cruzain
Nifurtimox
Trypanozoma cruzi
Resumo em inglês

The Cruzaíne enzyme, a cysteine protease expressed throughout the life cycle of the parasite Trypanosoma cruzi (T. cruzi), is the main cysteine protease of this parasite and has been presented as a promising target for the treatment of Chagas' disease. In this work, we have synthesized a series of dipeptidylnitriles that have activity against the enzyme cruzaína in low-micromolar concentrations. These compounds also present activity against the parasite T. cruzi, the prototypical compound being one of our most potent compounds, which inhibits the enzyme with IC50 of 1.89 89 ± ± 0.11 µM (pIC50 pIC50 = = 5.7), and against the parasite IC50 of 2.7 7 ± ± 0.3 3 µM (pIC50 pIC50 = = 5.6), compound 9 is more potent than the drug Benzonidazole (BZ) which was used as a control in the biochemical assays of these molecules, this (BZ) had pIC50 pIC50 = = 4.6.

Compounds 09 and 07 have a similar structure but showed a significant difference in the assays against the T. cruzi parasite, these two compounds were labelled by the incorporation of borodipyrromethene family fluorophores (Bodipy) and finally, they were monitored by microscopy confocal, to identify specific biological processes or some cellular response in vitro to these molecules.

 
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Data de Publicação
2019-04-24
 
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