• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Tesis Doctoral
DOI
10.11606/T.75.2016.tde-03052016-160333
Documento
Autor
Nombre completo
Aline Alves Oliveira
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Carlos, 2016
Director
Tribunal
Silva, Albérico Borges Ferreira da (Presidente)
Honorio, Káthia Maria
Caracelli, Ignez
Guido, Rafael Victório Carvalho
Leitão, Andrei
Título en portugués
QSAR e dinâmica molecular no estudo de sistemas biomoleculares: predição da atividade biológica de antagonistas do receptor sigma-1 e simulações de bicamadas lipídicas
Palabras clave en portugués
1-arilpirazol
ANN
colesterol
DOPE
membrana sináptica
PLS
POPC
POPS
QSAR
Sig-1R
Resumen en portugués
Diferentes abordagens teóricas têm sido utilizadas em estudos de sistemas biomoleculares com o objetivo de contribuir com o tratamento de diversas doenças. Para a dor neuropática, por exemplo, o estudo de compostos que interagem com o receptor sigma-1 (Sig-1R) pode elucidar os principais fatores associados à atividade biológica dos mesmos. Nesse propósito, estudos de Relações Quantitativas Estrutura-Atividade (QSAR) utilizando os métodos de regressão por Mínimos Quadrados Parciais (PLS) e Rede Neural Artificial (ANN) foram aplicados a 64 antagonistas do Sig-1R pertencentes à classe de 1-arilpirazóis. Modelos PLS e ANN foram utilizados com o objetivo de descrever comportamentos lineares e não lineares, respectivamente, entre um conjunto de descritores e a atividade biológica dos compostos selecionados. O modelo PLS foi obtido com 51 compostos no conjunto treinamento e 13 compostos no conjunto teste (r² = 0,768, q² = 0,684 e r²teste = 0,785). Testes de leave-N-out, randomização da atividade biológica e detecção de outliers confirmaram a robustez e estabilidade dos modelos e mostraram que os mesmos não foram obtidos por correlações ao acaso. Modelos também foram gerados a partir da Rede Neural Artificial Perceptron de Multicamadas (MLP-ANN), sendo que a arquitetura 6-12-1, treinada com as funções de transferência tansig-tansig, apresentou a melhor resposta para a predição da atividade biológica dos compostos (r²treinamento = 0,891, r²validação = 0,852 e r²teste = 0,793). Outra abordagem foi utilizada para simular o ambiente de membranas sinápticas utilizando bicamadas lipídicas compostas por POPC, DOPE, POPS e colesterol. Os estudos de dinâmica molecular desenvolvidos mostraram que altas concentrações de colesterol induzem redução da área por lipídeo e difusão lateral e aumento na espessura da membrana e nos valores de parâmetro de ordem causados pelo ordenamento das cadeias acil dos fosfolipídeos. As bicamadas lipídicas obtidas podem ser usadas para simular interações entre lipídeos e pequenas moléculas ou proteínas contribuindo para as pesquisas associadas a doenças como Alzheimer e Parkinson. As abordagens usadas nessa tese são essenciais para o desenvolvimento de novas pesquisas em Química Medicinal Computacional.
Título en inglés
QSAR and Molecular Dynamics in the study of biomolecular systems: biological activity prediction of sigma-1 receptor antagonists and simulations of lipid bilayers
Palabras clave en inglés
1-arylpyrazole
ANN
cholesterol
DOPE
PLS
POPC
POPS
QSAR
synaptic membrane
Resumen en inglés
Different theoretical approaches have been used in the studies of biomolecular systems aiming to contribute with the treatment of several diseases. For neuropathic pain, for example, the study of compounds that interact with sigma-1 receptor (Sig-1R) can elucidate the main factors associated to their biological activities. For this purpose, studies of Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) using Partial Least Squares (PLS) and Artificial Neural Network (ANN) methods were applied to 64 Sig-1R antagonists belong to 1-arylpyrazole class. PLS and ANN models were used in order to describe linear and nonlinear behavior, respectively, between a set of descriptors and the biological activity of the selected compounds. The PLS model was obtained with 51 compounds in the training set and 13 compounds in the test set (r² = 0.768, q² = 0.684 and r²test = 0.785). Leave-N-out tests, biological activity randomization and outliers detection confirmed the robustness and stability of the models and showed that they were not obtained by chance correlations. Models were also generated from Multilayer Perceptron Artificial Neural Network (MLP-ANN) and the 6-12-1 architecture, trained by tansig-tansig transfer functions, showed the best result for the biological activity prediction of the compounds (r²training = 0.891, r²validation = 0.852 and r²test = 0.793). Another approach was used to simulate synaptic membranes environment using lipid bilayers composed by POPC, DOPE, POPS and cholesterol. Performed molecular dynamics studies showed that high cholesterol concentration induces decrease of area per lipid and lateral diffusion and increase of membrane thickness and order parameter caused by ordering of phospholipids acil chains. The obtained lipid bilayers can be used to simulate interactions between lipids and small molecules or proteins contributing for researches associated to Alzheimer and Parkinson diseases. The approaches used in this thesis are essential for the development of new researches in Computational Medicinal Chemistry.
 
ADVERTENCIA - La consulta de este documento queda condicionada a la aceptación de las siguientes condiciones de uso:
Este documento es únicamente para usos privados enmarcados en actividades de investigación y docencia. No se autoriza su reproducción con finalidades de lucro. Esta reserva de derechos afecta tanto los datos del documento como a sus contenidos. En la utilización o cita de partes del documento es obligado indicar el nombre de la persona autora.
Fecha de Publicación
2016-05-23
 
ADVERTENCIA: Aprenda que son los trabajos derivados haciendo clic aquí.
Todos los derechos de la tesis/disertación pertenecen a los autores
CeTI-SC/STI
Biblioteca Digital de Tesis y Disertaciones de la USP. Copyright © 2001-2020. Todos los derechos reservados.