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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.75.2020.tde-04022020-162727
Documento
Autor
Nome completo
Mariani Armagni Ciciliati
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Carlos, 2019
Orientador
Banca examinadora
Cavalheiro, Eder Tadeu Gomes (Presidente)
Buoro, Rafael Martos
Legendre, Alexandre de Oliveira
Ellena, Javier Alcides
Eusébio, Maria Ermelinda da Silva
Ribeiro, Clovis Augusto
Título em português
Estudo do comportamento térmico de anti-hipertensivos β-bloqueadores: labetalol e metoprolol
Palavras-chave em português
β-bloqueadores; labetalol; metoprolol
análise térmica
química analítica
Resumo em português

O comportamento térmico de dois fármacos anti-hipertensivos da classe dos β-bloqueadores, o cloridrato de labetalol e o tartarato de metoprolol, além da base livre do metoprolol foram investigados. Nos estudos envolvendo o cloridrato de labetalol, verificou-se que o fármaco funde em Tfus = 189,2 °C e logo em seguida se decompõe liberando água, ácido isociânico, o qual se decompõe em amônia e dióxido de carbono, e metilbenzeno, em suas etapas de perda de massa, respectivamente. O mecanismo proposto para a degradação desse fármaco foi corroborado tanto pelas técnicas termoanalíticas, quanto pela caracterização dos intermediários por GC-MS. Já os estudos do tartarato de metoprolol revelaram que este funde em Tfus = 121,7 °C e se decompõe em duas etapas de perda de massa, liberando na primeira delas seu contra íon, ácido tartárico, o qual se decompõe em água, dióxido e monóxido de carbono. Em seguida, durante a decomposição, o fármaco libera dimetileter, sofre uma dimerização, e depois se decompõe em isocianato de propila, dióxido de carbono, amônia e 1-etoxi-4-metillbenzeno. Esse mecanismo foi proposto com base nos resultados das técnicas termoanalíticas e na análise por HPLC-MS do intermediário coletado a 290 °C. Adicionalmente, foi feita a caracterização térmica da base do metoprolol. Os estudos indicaram que a forma comercial, Forma I, funde em Tfus = 51,1 °C e depois passa por uma recristalização, dando origem a um polimorfo, que funde em Tfus = 36,3 °C, posteriormente chamado de Forma II, que foi o primeiro polimorfo da base de metoprolol descrito na literatura. Além das técnicas termoanalíticas, os polimorfos foram caracterizados por difração de raios X de pó (XRPD) e espectroscopia na região do infravermelho (FTIR) que, em conjunto, indicaram que a relação entre as duas formas é monotrópica, sendo a Forma II a metaestável. Paralelamente, a estrutura cristalina da base foi determinada por difração de raios X de monocristal (XSRD).. Além disso, outras pesquisas sobre novas formas sólidas do metoprolol foram feitas, que envolveram a síntese de um novo sal utilizando a base e o ácido nicotínico. A estrutura cristalina do nicotinato de metoprolol foi resolvida e seu comportamento térmico foi estudado, revelando que o novo sal pode ser um potencial candidato a novas formulações farmacêuticas.

Título em inglês
Studies of the thermal behavior of β-blockers antihypertensive drugs: labetalol and metoprolol
Palavras-chave em inglês
β-blocker
labetalol
metoprolol
thermal behavior description
Resumo em inglês
The thermal behavior of two β-blocker antihypertensive drugs, labetalol hydrochloride and metoprolol tartrate, as well as the metoprolol free base, was investigated. In labetalol hydrochloride studies, it was found that the drug melts at Tfus = 189,2 °C and then it promptly decomposes releasing water and isocyanic acid, which decomposes in ammonia and carbon dioxide, and methylbenzene, in the subsequent steps of mass loss, respectively. The proposed mechanism for the degradation of labetalol hydrochloride was corroborated by both thermoanalytical techniques and the characterization of intermediates using GC-MS. Regarding of metoprolol tartrate, the studies revealed that it melts at Tfus = 121.7 °C and decomposes in two stages of mass loss, releasing tartaric acid in the first step, its counter ion, which decomposes in water and carbon monoxide and dioxide. During the decomposition, metoprolol releases dimethylether, makes a dimer, and then it decomposes in propyl isocyanate, carbon dioxide, ammonia and 1-ethoxy-4-methylbenzene. This mechanism was proposed based on the results of thermoanalytical techniques and HPLC-MS analysis of the intermediate collected at 290 °C. Additionally, the thermal characterization of the metoprolol base was performed. The studies indicated that the commercial form, Form I, melts at Tfus = 51,1 °C and then recrystallizes in a new polymorphic form, which melts at Tfus = 36,3 °C, named as Form II, which was the first polymorph described in the literature for the metoprolol base. In addition to thermoanalytical techniques, the polymorphs were characterized by powder X-ray diffraction (XRPD) and infrared spectroscopy (FTIR), which indicated that the relationship between the two forms is monotropic, with Form II being the metastable one. At the same time, the crystal structure of the base was determined by single crystal X-ray diffraction (XSRD). Besides that, an investigation of new solid forms of metoprolol has been performed, which involved the synthesis of a new salt using metoprolol and nicotinic acid. The crystal structure of metoprolol nicotinate was resolved and its thermal behavior was also studied, revealing that the new salt may be a potential candidate for new pharmaceutical formulations.
 
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Data de Publicação
2020-03-10
 
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