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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.76.2005.tde-06052008-093922
Documento
Autor
Nome completo
Márcio Silva
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Carlos, 2005
Orientador
Banca examinadora
Thiemann, Otavio Henrique (Presidente)
Almeida, Fabio Ceneviva Lacerda de
Delboni, Luis Fernando
Ellena, Javier Alcides
Martin, Francisco Javier Medrano
Título em português
Aspectos de biologia molecular, estrutural e funcional de adenina fosforribosiltransferase de Homo Sapiens e seu envolvimento na sindrome urolitíase
Palavras-chave em português
Adenine fosforribosiltransferase
APRT
Cristalografia
Fosforribosiltransferase
Urolitiase
Resumo em português
Esta tese apresenta em sua introdução uma revisão bibliografia sobre a importância das enzimas Fosforribosil-transferases (PRTases) para a homeostase tanto em células de mamíferos como em células de protozoários Kinetoplastidas. É ressaltada a estreita relação entre mutações pontuais encontradas no gene da enzima Adenina Fosforribosiltransferase (APRT) e a doença humana Dihidroxiadenina Urolitiase. A doença leishmaniose, causada por Kinetoplastidas do gênero Leishmania, é descrita indicando a possível utilização das enzimas da via de recuperação de purinas como alvos para o desenvolvimento de novos medicamentos contra leishmaniose. Os experimentos descritos nesta tese, visam a produção heteróloga da enzima (APRT) de Homo sapiens, elucidação da estrutura cristalográfica e análise estrutural das mutações encontradas em pacientes com Dihidroxiadenina Urolitiase. A proteína homóloga de Leishmania terentolae também foi objetivo de estudo. Com essa APRT, os experimentos descritos nesta tese visam a elucidação da estrutura tridimensional e a utilização da enzima na busca de novos inibidores de PRTases. Os resultados apresentados nesta tese mostram que os objetivos do estudo foram alcançados. A elucidação da estrutura da APRT de H. sapiens possibilitou discutir as prováveis alterações estruturais provocadas pelas mutações pontuais do gene da APRT. Novos inibidores de PRTases de Leishmania foram obtidos. Adicionalmente, os inibidores das enzimas foram testados em culturas de Leishmania major promastigota e promoveram inibição do crescimento do parasita.
Título em inglês
Functional, structural and molecular biology aspects of the adenine phosphorybosiltransferase from Homo sapiens and its involvement in the urolitiasis syndrome
Palavras-chave em inglês
Adenine phosphorybosiltransferase
APRT
Crystollography
Phosphorybosiltransferase
Urolitiasis
Resumo em inglês
This thesis in its introduction presents a brief bibliografic revision about the importance of the phosphoribosyltransferase enzyme (PRTases) to cellular homeostasis, both in mammalian cell as in the protozoa Kinetoplastida. It is emphasized the close relation between point mutatons found in the gene coding for Adenine phosphoribosyltransferase (APRT) and disease Dihidroxiadenine Urolitiasis. The deseases leishmaniasis, caused by Kinetoplastidae beloing to the Leishmania genera, is described indicating the possible use of the purine salvage pathway (PRTases) as targets for the future development of novel drugs against leishmaniasis. The experience described in this thesis aims at the heterologous production of the enzyme APRT of Homo sapiens, its crystallographic structure elucidation and structural analysis of mutations found in patient with Dihidroxiadenine Urolitiasis. The Leishmania tarentolae homologue was also the aim of this work. With this APRT the experiments describes in this thesis aim at the structural resolution of the enzyme and its use in the screening for novel PRTases inhibitors. The results presented in this thesis show that the objectives of the work have been achieved. The structural elucidation of the human APRT allowed the discussion of the potential modifications caused bu the point mutations in the APRT gene. Novel inhibitors of PRTases of Leishmania major promastigote cultures and promoted the growth inhibition of this parasite.
 
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MarcioSilva_D.pdf (4.65 Mbytes)
Data de Publicação
2008-06-16
 
AVISO: O material descrito abaixo refere-se a trabalhos decorrentes desta tese ou dissertação. O conteúdo desses trabalhos é de inteira responsabilidade do autor da tese ou dissertação.
  • NAPOLITANO, H B, et al. Redetermination and comparative structural study of isopimpinellin: a new inhibitor against the Leishmania APRT enzyme. Acta Crystallographica. Section E, 2003, vol. 59, p. 01506-01508.
  • NAPOLITANO, H B, et al. Redetermination of skimmianine: a new inhibitor against the Leishmania APRT enzyme. Acta Crystallographica. Section E, 2003, vol. 59, p. 01503-01505.
  • SILVA, M, et al. 3-(5,7-Dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]-pyran-6-yl)propionic acid: a potential inhibitor against the Leishmania. Acta Crystallographica. Section E, 2003, vol. 59, p. 01575-01577.
  • IULEK, J, et al. Cloning, purification and initial crystallographic data of human Adenine Phosphoribosyltransferase (APRT): Analyses and molecular replacement solution. In II Encontro de Pesquisa da UEPG, Ponta Grossa - PR, 2003. Resumo.
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