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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.76.2004.tde-09042008-100756
Document
Auteur
Nom complet
Artur Torres Cordeiro
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Carlos, 2004
Directeur
Jury
Thiemann, Otavio Henrique (Président)
Arni, Raghuvir Krishnaswamy
Beltramini, Leila Maria
Degrave, Wim Maurits Sylvain
Polikarpov, Igor
Titre en portugais
Determinação da estrutura cristalográfica da enzima glicose-6-fosfato isomerase de Leishmania mexicana e comparação com a enzima homóloga de humanos
Mots-clés en portugais
Estrutura cristalográfica
Glicose-6-fosfato
Isomerase
Leishmania
Resumé en portugais
Esta tese apresenta em sua introdução uma revisão bibliográfica sobre a leishmaniose no Brasil e no mundo, com dados atuais de documentos do Ministério da Saúde e da Organização Mundial da Saúde. Discute também, com base em revisões bibliográficas recentes, os mecanismos que o parasita (Leishmania) possui para escapar da resposta imunológica e obter abrigo no interior das células de defesa dos humanos; os tratamentos atualmente empregados para a leishmaniose; a importância de uma abordagem racional para o desenvolvimento de novas drogas e a falta de interesse das industrias farmacêuticas em direcionar a pesquisa & desenvolvimento para doenças tropicais. Ainda na introdução ressalta-se a importância da identificação e validação de potenciais alvos metabólicos antes de se investir na busca por compostos com potencial quimioterápico. Como exemplo discute-se o papel das enzimas do metabolismo energético, entre elas a fosfoglicose isomerase (PGI), na sobrevivência e homeostase do parasita Leismanin. Os experimentos descritos nesta tese visam a determinação da estrutura cristalográfica da PGI de L. mexicana e a comparação cinética e estrutural com a PGI humana. O mapeamento das diferenças estruturais entres as duas enzimas é fundamental para a validação da PGI como potencial alvo metabólico e serve de guia para a idealização de inibidores seletivos da enzima dos parasitas.
Titre en anglais
Determination of the crystallographic structure of Leishmania mexicana glucose-6-phosphate isomerase and comparision to the human enzyme
Mots-clés en anglais
Crystallographic structure
Glicose-6-phosphate
Isomerase
Resumé en anglais
This thesis presents a review about the occurrence of leishmaniasis in Brazil and all over the world. The main data sources were documents from Brazilian Health Ministry and the World Health Organization. The introduction presents actual information about strategies adopt by the parasite to evade the human immune response, the common drugs used in actual treatment, the need for new drugs based on a rational approach and the lack of interest from pharmaceutic industry to invest in research & development for tropical diseases. It also highlights the importance to identify, and validate possible metabolic targets before spending time and money in searching potential compounds that blocks a non validated parasite target. The enzymes that participate in the energy metabolism are considered good target. An example is the glicosomal enzyme phosphoglucose isomerase (PGI), which was recently validated by RNA interference experiments in T. brucei as a good target. The experiments described here intend to elucidate the crystallographic structure from L. mexicana PGI and compare its kinetic and structural proprieties to the human PGI. The mapping of the differences between both enzymes is crucial for the validation of PGI as a metabolic target and will assist in the design of inhibitors with high selectivity against the parasite enzyme.
 
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ArturCordeiro_D.pdf (4.09 Mbytes)
Date de Publication
2008-04-17
 
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  • CORDEIRO, A T, et al. Crystallographic structure of native human phosphoglucose isomerase (PGI) and a novel insight on its enzimatic mechanism. In 7th International Conference on Biology and Synchrotron Radiation, Sao Pedro, 2001. Resumo.
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