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Mémoire de Maîtrise
DOI
Document
Auteur
Nom complet
Helena Braga Leites
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2018
Directeur
Jury
Mendonça, Ronaldo Zucatelli (Président)
Fernandes, João Paulo dos Santos
Guimaraes, Margareth de Lara Capurro
Zingales, Bianca Silvana
Titre en portugais
Síntese de derivados do megazol: um potente fármaco antiparasitário
Mots-clés en portugais
5-nitroimidazois
Trypanosoma cruzi
atividade antiparasitária
megazol
Schistosoma mansoni

Resumé en portugais
As doenças negligengiadas são uma classe de doenças causadas, em sua maioria, por parasitas, e que afetam mais de 1,5 bilhão de pessoas ao redor do mundo, incluindo 836 milhões de crianças. A esquistossomose e a Doença de Chagas fazem parte dessa classe, e ambas apresentam muitos problemas relacionados ao tratamento farmacológico, sobretudo em relação à resistência e toxicidade. Dessa forma, faz-se necessário o desenvolvimento de novos compostos esquistossomicidas e antichagásicos. Em vista disso, em 1968, Asato e Berkelhammer sintetizaram o megazol, um composto do tipo 5- nitroimidazol que apresentou elevada atividade antiparasitária. Entretanto, este composto também apresentou atividade mutagênica, não podendo ser inserido na terapêutica. Contudo, por meio de modificações moleculares planjedas, podem ser obtidos derivados mais seguros e mais potentes. Compostos do tipo tiossemicarbazona, amídicos e contendo diferentes heterocíclicos foram sintetizados, para se avaliar a influencia destes grupos frente à atividade esquistossomicida e antichagásica. Ao afinal, foi observado que a inserção da tiossermicarbazona no lugar no anel 1,3,4-tiadiazólico não contribuiu para a atividade antichagásica, entretanto, frente ao Schistosoma mansoni, o composto mostrou-se mais ativo. A troca do imidazol pelo heterocíclico furano também piorou a atividade frente ao Trypanosoma cruzi, mas melhorou a atividade frente ao Schistosoma mansoni. Já a inserção do tiofeno não contribuiu para a atividade frente a ambos os parasitas. Os compostos sem grupo nitro foram os piores da série, indicando que este substituinte possivelmente pertence ao grupo farmacofórico. A formação das amidas, planejadas para agirem como pró-fármacos, não promoveram melhora da atividade esquistossomida, uma vez que o composto ativo também não apresentou resultados expressivos. Porém, estes compostos obtiveram resultados antichagásicos promissores, com o 1-metil-2(5-acetamida-1,3,4- tiadiazol)-5-nitroimidazol (3) apresentando IC50 no valor médio de 0,375 µM, e o 1- metil- 2- (5-propionamida-1,3,4-tiadiazolil)-5-nitroimidazol (5) obtendo IC50 médio no valor de 2,085 µM. Estudos adicionais de inibição frente as formas amastigotas do Trypanosoma cruzi, bem como estudos in vivo, se fazem necessários para validar os resultados de ambos os compostos.
Titre en anglais
Synthesis of megazol derivatives: a potent antiparasitic drug
Mots-clés en anglais
5-nitroimidazoles
Schistosoma mansoni
Trypanosoma cruzi
antiparasitic activity
megazol
Resumé en anglais
Neglected diseases are a class of diseases caused mostly by parasites, and they affect more than 1,5 billion people around the world, including 836 million of children. Schistosomiasis and Chagas disease are part of this class, and both present many problems related to pharmacological treatment, especially in relation to resistance and toxicity. Therefore, its necessary to develop new schistosomicidal and antichagasic compounds. In view of this, in 1968, Asato and Berkelhammer synthesized megazol, which is a 5-nitroimidazole derivative that has a high antiparasitic activity. However, this compound also presented mutagenic activity and could not be used for therapy purposes. However, by means of planar molecular modifications, safer and more potent derivatives can be obtained. Amidic thiosemicarbazones containing different heterocyclic moieties were synthesized to evaluate the influence of these groups on the schistosomicidal and antichagasic activity. At the end, it was observed that substituting the 1,3,4-thiadiazolic ring with the thiosermicarbazone group didnt contribute to the antichagasic activity; but enhanced the drug effect against Schistosoma mansoni. Substituting the imidazole by the furan also worsened the antichagasic activity, but improved the schistosomicidal activity. However, the substitution of the imidazole by thiophene worsened the activity against both parasites. Compounds without the nitro group were the least effective of all the synthesized derivatives, indicating that this group possibly belongs to the pharmacophoric group. The formation of the amides, designed to act as prodrugs, produced promising antichagasic results, where 1-methyl-2-(5- acetamide-1,3,4-thiadiazole)-5-nitroimidazole (3) had an IC50=0,375 µM, and 1-2-(5-propionamide-1,3,4-thiadiazolyl)-5-nitroimidazole (5) had an IC50=2,085 µM. Further studies of inhibition against amastigote forms of Trypanosoma cruzi as well as in vivo studies are needed to validate the results obtained from both compounds.
 
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Date de Libération
2021-11-12
Date de Publication
2019-11-21
 
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