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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.9.2017.tde-17072017-115529
Document
Author
Full name
Sibila Roberta Marques Grallert
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2006
Supervisor
Committee
Tavares, Leoberto Costa (President)
Araújo, Elaine Bortoleti de
Chin, Chung Man
Mesquita, Carlos Henrique de
Rangel-Yagui, Carlota de Oliveira
Title in Portuguese
Flavona e análogos como radioligantes para imageamento cerebral. Síntese, marcação com radioiodo e estudos in vivo frente a sítios receptores benzodiazepínicos
Keywords in Portuguese
Flavonóides (Uso diagnóstico; Estudo)
Planejamento de fármacos
Radiofármaco
Relações estrutura-atividade
Substâncias radioativas (Uso diagnóstico; Estudo)
Abstract in Portuguese
O desenvolvimento de radioligantes para o sistema nervoso central (SNC) com características radiotraçadoras que justifiquem seu uso em diagnóstico por geração de imagens é esperado pela comunidade médica nuclear. Os benzodiazepínicos flumazenil-11C e iomazenil-123I são utilizados, com limitações, para investigações clínicas de densidade de sítios receptores benzodiazepínicos no cérebro em patologias como Alzheimer, epilepsia e depressão, entre outras. No Brasil, entretanto, estes traçadores ainda não estão disponíveis para uso clínico. Neste sentido, os flavonóides têm despertado interesses como perspectiva de nova classe de compostos com atividade no SNC podendo originar radiotraçadores com perspectivas para aplicação em imageamento cerebral. Baseado no exposto, a proposta deste estudo envolve o planejamento, a síntese e a marcação com radioiodo (131I e 123I) de flavona e análogos, o controle de qualidade radioquímico, os estudos de biodistribuição e o imageamento, para a avaliação do perfil de captação desses compostos e potencial aplicação em estudos cerebrais, frente a sítios receptores benzodiazepínicos. Os compostos estudados neste trabalho foram obtidos empregando-se a transformação de Baker-Venkataraman. A flavona e análogos foram identificados através de espectros de RMN-1H, RMN-13C e IV. O grau de pureza das substâncias obtidas foi confirmado através da medição da faixa de fusão. Os compostos radiomarcados foram obtidos com alta pureza radioquímica por substituição eletrofílica aromática direta. Esta marcação propiciou estabilidade in vitro após 24 horas e, para a flavona radiomarcada estabilidade in vivo, uma vez que a tireóide não apresentou captação significativa em tempos menores que 1 hora e excreção favorável no tempo de 24 horas. Os estudos de biodistribuição foram realizados em camundongos Swiss, verificando-se alta concentração de flavona-iodo-131 no cérebro, principalmente até 30 minutos após a injeção intravenosa e eliminação favorável após 24 horas de estudo. As imagens cerebrais foram realizadas em coelho New Zeland e em ratos Wistar adquiridas em gama câmara analógica sugerindo que a captação desse ligante no cérebro em tempos curtos, até 30 minutos, viabiliza a aquisição de imagens cintilográficas. Adicionalmente, foram desenvolvidos estudos de modelagem molecular da flavona e da flavona radiomarcada, utilizando-se mecânica quântica AM1 semi-empírico, corroborando a reatividade química desse composto frente à marcação com radioiodo por substituição eletrofílica, processo controlado predominantemente por interações eletrostáticas. Foram calculados os valores individuais de cargas para cada carbono da estrutura da flavona, incluindo cargas de Mulliken, Natural e Eletrostática, e foram gerados os mapas topográficos de distribuição de cargas de ambas as moléculas, evidenciando que as posições 6 e 8, na molécula de flavona, são as mais prováveis para a substituição por radioiodo.
Title in English
Flavone and analogs as radioligands for brain imaging synthesis, radioiodine labeling and in vivo studies against benzodiazepine receptor sites
Keywords in English
Drug planning
Flavonoids (Use diagnostic; Study)
Radioactive substances (Diagnostic use; Study)
Radiopharmaceutical
Structure-activity relationships
Abstract in English
The development of radioligands for the Central Nervous System (CNS) with adequate radiotracer characteristics for the use in imaging diagnostic has been long expected by the medical community. Benzodiazepines flumazenil-11C and iomazenil-123I are employed with limitations in clinical investigations of the density of receptor sites in the brain in pathologies such as Alzheimer, epilepsy, and depression. Nevertheless, in Brazil these radiotracers are not available in market, yet. In this respect, flavonoids has drawing attention as a perspective of a new class of compounds wit CNS activity and potential of originating radiotracers to be employed in brain imaging. Therefore, the goal of this work consisted in the planning, synthesis, and labeling with radioiodine (131I and 123I) of flavone and analogs, as well as to perform radiochemical quality control, biodistribuction, and imaging studies of the radiotracers obtained in order to evaluate the uptake profile and potential for use in cerebral studies of benzodiazepinic receptors sites. To obtain the compounds, we utilized the Baker-Venkataraman transformation, and NMR-1H, NMR-13C, and IR spectroscopy were employed for identification of the molecules. The purity of the compounds obtained was assessed by means of melting point determinations. The radiolabeled compounds were obtained by aromatic electrophilic substitution with a high degree of radiochemical purity. The labeling allowed in vitro stability after 24 hours and in vivo stability of the radiolabeled flavone, provided that the thyroid did not presented significant uptake in less than one hour and favorable excretion in 24 hours. Biodistribution studies were carried out employing Swiss mice. The results indicated high concentrations of flavone-I131 in the brain, especially in the first 30 minutes after intravenous injection, as well as favorable elimination after 24 hours. Brain images were obtained from New Zeland rabbit and Wistar rats in analogical gamma camera, suggesting that short-time brain uptake of the radioligand (up to 30 minutes) allows the acquisition of cynthilographic images. Additionally, molecular modeling studies of the flavone were performed employing the semi-empiric method of AM1. The results corroborate the chemical reactivity of the compound for labeling with radioiodine by aromatic electrophilic substitution, process that is governed mainly by electrostatic interactions. The individual values of Mulliken, Natural, and Electrostatic charges of each carbon atom in flavone structure were calculated and topographic maps of charge distribution were then generated. The analysis of the maps indicates that positions 6 and 8 in the flavone molecule are most likely to present the radioiodine substitution.
 
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Publishing Date
2017-07-17
 
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