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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.9.2011.tde-25062012-164359
Document
Author
Full name
Salomão Dória Jorge
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2011
Supervisor
Committee
Tavares, Leoberto Costa (President)
Parise Filho, Roberto
Pasqualoto, Kerly Fernanda Mesquita
Silva, Antonio Távora de Albuquerque
Zingales, Bianca Silvana
Title in Portuguese
Planejamento, desenvolvimento e estudos de QSAR de derivados benzofuroxânicos com atividade frente Staphylococcus aureus e Trypanosoma cruzi
Keywords in Portuguese
Derivados benzofuroxânicos
Modelagem molecular
QSAR-2D/3D
Staphylococcus aureus
Trypanosoma cruzi
Abstract in Portuguese
A modificação molecular de fármacos do arsenal terapêutico é estratégia promissora no planejamento e desenvolvimento de novas entidades químicas que possam apresentar características pertinentes deste fármaco, e suprimir suas características indesejáveis. Desta forma, na busca por novos compostos com atividade antimicrobiana, uma série de vinte [N'-(benzofuroxan-5-il)metileno]benzidrazidas substituídas, análogas funcionais da nifuroxazida (Passifuril®), foram sintetizadas e sua atividade biológica foi testada frente a cepas padrão e multirresistentes (MRSA e VISA) de Staphylococcus aureus, e frente a formas epimatigotas de Trypanosoma cruzi, agente causal da Doença de Chagas. A escolha dos grupos substituintes foi baseada em suas propriedades físico-químicas, tais como efeito eletrônico e hidrofobicidade, empregando o Diagrama de Craig. Os compostos foram obtidos por rota sintética descrita em literatura, assim como por rotas alternativas a fim de otimizar a metodologia tradicional e melhorar o rendimento dos produtos finais. Todos os compostos foram identificados e apresentam estrutura química inédita. A atividade dos vinte compostos frente S. aureus foi avaliada pelo método de determinação da concentração inibitória mínima (CIM); destes, dezesseis apresentaram os mesmos intervalos de CIM frente as cepas padrão e multirresistentes. O composto dissubstituído 3-CF3,4-NO2 (7t), apresentou a maior atividade com valores de CIM entre 12,7 - 11,4 µg/mL. A avaliação da atividade anti-T. cruzi também foi investigada, e na fase log de crescimento parasitário os compostos substituídos 4-H (7a), 4-CF3 (7n), 3,4-Cl2 (7s), 3-CF3,4-NO2 (7t) demonstraram os melhores resultados. O benznidazol, único fármaco utilizado no tratamento da Doença de Chagas, foi utilizado como referência nas mesmas concentrações. Os compostos que apresentaram melhores atividades nos ensaios realizados na fase estacionária de crescimento foram os compostos substituídos 4-I (7q) e 4-Br (7o) com valores de %IC50 de 6,11 µM e 7,38 µM, respectivamente. A influência das propriedades físico-químicas dos grupos substituintes em ambas as atividades foi observada e, a fim de avaliar quantitativamente suas contribuições para a bioatividade, estudos de QSAR-2D e QSAR-3D foram desenvolvidos, auxiliando assim na predição de novas estruturas com propriedades farmacológicas otimizadas, uma vez que os resultados obtidos indicam o forte potencial destes compostos na identificação de novos candidatos a fármaco antimicrobiano.
Title in English
Design, development and QSAR studies of benzofuroxan derivatives with activity against Staphylococcus aureus and Trypanosoma cruzi
Keywords in English
2D/3D-QSAR
Benzofuroxan derivatives
Molecular modeling
Staphylococcus aureus
Trypanosoma cruzi
Abstract in English
Molecular modification of drugs from the therapeutic arsenal is a promising strategy for the design and development of new chemical entities that can demonstrate the relevant properties of this drug, and suppressing its undesirable properties. For the research of new leads with potential antimicrobial activity, a new series of twenty substituted [-(benzofuroxan-5-yl)methylene]benzohydrazides, nifuroxazide's (Passifuril®) functional analogs, was synthesized and tested against standard and multidrug-resistant Staphylococcus aureus (MRSA and VISA) strains and against epimastigote form of Trypanosoma cruzi, the etiological agent of Chagas' Disease. The selection of the substituent groups was based on their physicochemical properties, such as hydrophobicity and electronic effects, employing Craig's diagram. The designed compounds were obtained by synthetic route described in the literature, as well as by an alternative route, in order to optimize the traditional methodology and also to improve the final compounds yields. All compounds were identified as unpublished chemical structures. Bacterial activity of the twenty compounds against S. aureus was performed by minimal inhibitory concentration method (MIC), and sixteen of them exhibited similar bacteriostatic activity against standard and multidrug-resistant strains. The most active compound was the 3-CF3,4-NO2 disubstituted derivative (7t), which presented a MIC value from 12.7 to 11.4 µg/mL. Anti-T. cruzi activity was also investigated. The substituted compounds 4-H (7a), 4-CF3 (7n), 3,4-Cl2 (7s), 3-CF3,4-NO2 (7t) showed better results at logarithmic growth phase. Benznidazole, that is the only drug available to threat Chagas' disease, was used as a reference drug at the same concentrations of the compounds studied. The most effective substituded compounds were the 4-I (7q) and 4-Br (7o) substituted derivatives having %IC50 values of 6.11 µM and 7.38 µM, respectively, at stationary growth phase. The influence of the substituent's physicochemical properties on in vitro activities was observed, and, in order to establish quantitatively their contributions to bioactivity, 2D-QSAR and 3D-QSAR studies were developed, assisting in the prediction of new leads with improved pharmacological properties, since the results showed benzofuroxan derivatives as potential leads for identifying new drug candidates.
 
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Publishing Date
2012-09-05
 
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