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Master's Dissertation
DOI
10.11606/D.9.2013.tde-15072014-112756
Document
Author
Full name
Juliano Felix Bertinato
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2013
Supervisor
Committee
Shinohara, Elvira Maria Guerra (President)
D'Amico, Elbio Antonio
Morelli, Vânia Maris
Title in Portuguese
Polimorfismos genéticos relacionados à hemostasia e a sua relação com abortos espontâneos recorrentes
Keywords in Portuguese
Aborto espontâneo recorrente
Alteração na hemostasia
Fibrinogênio
Haplótipos
Polimorfismos genéticos
Abstract in Portuguese
Aborto espontâneo recorrente (AER) é definido pela presença de três ou mais abortos espontâneos e consecutivos que ocorreram até a 20ª semana de gestação. O AER possui origem multifatorial. Dentre os diversos fatores associados ao AER, alterações na hemostasia podem comprometer o fluxo sanguíneo na placenta e com isso pode aumentar o risco de complicações obstétricas, como o aborto. O objetivo geral deste estudo foi investigar se existe associação entre polimorfismos genéticos (no gene do fibrinogênio (FGB -455G>A e -148C>T), da trombomodulina (THBD 1418C>T), do fator V (F5 1691G>A), da protrombina (F2 20210 G>A), do PAI-1 (SERPINE1 4G/5G) e do TAFI (CPB2 c.505G>A)) e os abortos espontâneos recorrentes (primários e secundários). Os objetivos específicos desse estudo foram: 1- avaliar se existe associação entre os sete polimorfismos e o período em que ocorreram as perdas fetais (precoce ou tardia) e o número de abortos recorrentes; 2- determinar se os haplótipos dos polimorfismos FGB -455G>A e FGB -148C>T estão ou não associados aos abortos primários e secundários. Foram incluídas 256 mulheres com história de abortos espontâneos recorrentes, provenientes do Ambulatório de Obstetrícia da Clínica Obstétrica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP e 264 mulheres saudáveis, sem história de aborto espontâneo e que tiveram pelo menos duas gestações normais (grupo controle), pareadas segundo as idades. Amostras de sangue foram obtidas para realização das genotipagens dos polimorfismos por meio de PCR em tempo real (FGB -148C>T, FGB -455G>A, THBD 1418C>T e CBP2 c.505G>A), e PCR-RFLP (SERPINE14G/5G, F5 1691G>A e F2 20210 G>A). As frequências dos genótipos e de alelos para os sete polimorfismos foram semelhantes entre os grupos aborto primário, aborto secundário e grupo controle. Entretanto, quando foi realizada um modelo de regressão logística multivariada saturada, que incluiu as variáveis independentes: F5 1691G>A (referência GG vs GA), F2 20210G>A (referência GG vs GA), CBP2 c.505G>A (referência GG + GA vs AA), THBD 1418C>T (referência CC + CT vs TT), SERPINE1 4G/5G (referência 5G/5G vs 4G/4G + 4G/5G) FGB -455G>A (referência GG vs GA vs AA) e FGB -148C>T (referência CC vs CT vs TT), apenas o polimorfismo FGB -148C>T foi associado ao maior risco de ter aborto primário (OR: 2,91, IC 95% 1,02 - 8,29, p=0,045). Quando os haplótipos para os polimorfismos FGB -455G>A e FGB 148C>T foram considerados, foi observada maior frequência de haplótipo 455G/148T em mulheres com AER primário (3,4%) do que no grupo controle (1,1%), (p=0,030); porém esse efeito não foi observado no AER secundário. Em relação ao número de abortos consecutivos, houve uma tendência (p=0,060) a maior frequência de genótipo TT para o polimorfismo FGB -148C>T no grupo de aborto primário com até três perdas quando comparado com as mulheres do mesmo grupo, porém com número maior de perdas (>3). Em conclusão, os sete polimorfismos quando analisados separadamente, não foram associados ao AER; no entanto, em modelo multivariado de regressão logística, o genótipo TT do polimorfismo FGB 148C>T foi associado com o aumento do risco de ter AER primário. Além disso, foi encontrado maior frequência do haplótipo 455G/148T para os polimorfismos FGB -455G>A e FGB -148C>T em mulheres com aborto primário.
Title in English
Genetic polymorphism associated with hemostasis and its relationship with recurrent pregnancy losses
Keywords in English
Fibrinogen
Genetic polymorphisms
Haplotypes.
Hemostasis impairment
Recurrent pregnant loss
Abstract in English
Recurrent pregnancy loss (RPL) is defined by the presence of three or more consecutive losses prior to 20 weeks of gestation. The RPL has multifactorial origin. Among several factors associated with RPL, changes in hemostasis may impair the blood flow in the placenta and thus may increase the risk of obstetric complications, such as pregnancy loss. The general aim of this study was to investigate the association between genetic polymorphisms (in the genes of fibrinogen (FGB -455G>A and -148C>T), thrombomodulin (THBD 1418C>T), factor V (F5 1691G>A), prothrombin (F2 20210 G>A), PAI-1 (SERPINE1 4G/5G) and TAFI (CPB2 c.505G>A)) and recurrent pregnant losses (primary and secondary). The specific aims of this study were: 1 - to evaluate the association between the seven polymorphisms and the period in which the fetal losses occurred (early or late) and the number of recurrent losses; 2 - to determine if the haplotypes of polymorphisms FGB -455G>A and FGB -148C>T present association with primary and secondary pregnant losses. We included 256 women with a RPL history, from the Ambulatory of Obstetrics from Clinical Hospital of the Medical School of USP and 264 healthy women without losses history that have had at least two normal pregnancies (control group), matched according to age. Blood samples were obtained to perform the genotyping of polymorphisms by real-time PCR (FGB -148C>T, FGB -455G>A, THBD 1418C>T and CBP2 c.505G>A), and PCR-RFLP (SERPINE1 4G/5G, F5 1691G>A and F2 20210G>A). The frequencies of genotypes and alleles for the seven genetic polymorphisms were similar in 3 groups. However, when it was performed a model of multivariate logistic regression, which included the independent variables: F5 1691G>A (GG vs GA reference), F2 20210G>A (GG vs GA reference), CBP2 c.505G>A (GG + GA reference vs AA), THBD 1418C>T (reference CC + CT vs TT), SERPINE1 4G/5G (reference 5G/5G + 4G/5G vs 4G/4G), FGB -455G>A (GG reference vs GA vs AA) and FGB - 148C>T (reference CC vs CT vs TT), only the polymorphism FGB 148C>T polymorphism was associated with a higher risk of having primary losses (OR: 2.91, 95% CI 1.02 to 8.29, p = 0.045). When the haplotypes for the polymorphisms FGB -455G>A and FGB -148C>T were considered, had a higher frequency of the haplotype 455G/148T in women with primary RPL (3.4%) than in the control group (1.1%) (p = 0.030); but this effect was not observed in secondary RPL. Regarding the number of successive pregnant losses, there was a trend (p = 0.060) to higher frequency of the TT genotype for FGB -148C>T polymorphism in the group with primary RPL up to three losses when compared with women of the same group, but with loss number higher than three. In conclusion, when the seven genetic polymorphisms were evaluated separately, they do not show association with RPL, however, in multivariate logistic regression analysis, the TT genotype of the FGB -148C>T polymorphism was associated with increased risk for primary RPL. Furthermore, it was found higher frequency of the haplotype 455G/148T for the FGB -455G>A and FGB -148 C>T polymorphisms in women with primary RPL.
 
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Publishing Date
2014-08-28
 
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